介紹 

登特（Dent）病在1964年由C. E. Dent和M. Friedman首次報(bào)道，并因此得名。Dent病是近端小管的X染色體連鎖的隱性遺傳疾病，典型表現(xiàn)為低分子量蛋白尿、高鈣尿、腎草酸鈣或磷酸鈣結(jié)石以及進(jìn)行性腎功能衰竭。患病率尚未明確，截至2010年，超過250個(gè)受影響的家庭報(bào)告。登特病可能是由位于染色體Xp11，22的CLCN5基因突變(登特病1型)或位于染色體Xq25的OCRL1基因(登特病2型引起。大約60%的男性患者存在CLCN5突變，大約15%的病例存在OCRL1突變。其余病例缺乏分子遺傳特征。還有可能是因?yàn)榈翘夭”硇涂勺兯猿霈F(xiàn)漏診或遲診。在此，我們報(bào)道一例45歲男性由Dent病發(fā)展為腎衰竭的案例。

案例介紹 

患者45歲男性，因過去兩年腎功能持續(xù)惡化和間歇性血壓升高入院。患者7個(gè)月大時(shí)第一次出現(xiàn)蛋白尿，但家屬并未重視，未做檢查?；颊?4歲時(shí)因反復(fù)出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)(血肌酐(SCr)：150 mol/L)行腎活檢，病理報(bào)告診斷為局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。當(dāng)時(shí)懷疑有腎髓質(zhì)病變或Alport綜合征，但患者未行進(jìn)一步檢查。患者36歲時(shí)型24 h尿檢：尿蛋白定量2.67 g/24 h，血尿，血肌酐170 mol/L。患者43歲時(shí)初次于腎臟內(nèi)科就診，當(dāng)時(shí)無(wú)癥狀，血壓127/92 mmHg，脈搏68次/分鐘?；颊呱砀?72 cm，體重83 kg。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血清肌酐、甲狀旁腺激素升高，血脂異常和維生素D缺乏，不伴貧血、嚴(yán)重酸中毒或電解質(zhì)異常(表1)。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查

*異常結(jié)果已標(biāo)粗。

尿液分析示：低滲尿，蛋白尿，尿鎂、尿鈉增高 (表2)。

表2 尿液分析

*異常結(jié)果已標(biāo)粗。

腹部超聲檢查示雙腎均有萎縮硬化及多發(fā)囊腫（約3.6 cm）。腎內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)法區(qū)分腎實(shí)質(zhì)與周圍組織回聲，左腎實(shí)質(zhì)可見約1.3 cm鈣化灶。

家族史：哥哥在2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)有蛋白尿，17歲時(shí)發(fā)展成慢性腎臟病， 38歲時(shí)開始透析，40歲接受了腎移植，53歲死于心肌梗塞。女兒患有腎鈣質(zhì)沉著癥(圖2)。

圖2 患者家譜。注:箭頭為本例登特病患者。方形代表男性，圓形代表女性。四分之一的正方形表示患者腎發(fā)育不全的，而四分之一的圓形表示患者患有腎鈣質(zhì)沉著癥的女兒

為了證實(shí)對(duì)該患者基因突變的懷疑，我們?cè)讷@得遺傳分析知情同意后對(duì)患者進(jìn)行了遺傳分析。通過高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)該患者進(jìn)行腎臟疾病的基因組檢測(cè)，在患者CLCN5基因外顯子6中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)致病性突變p.[(Leu129*)] (c.386T＞A)，符合Dent病的診斷。予患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和瑞舒伐他汀聯(lián)合治療?；颊吣I功能持續(xù)惡化，血清肌酐持續(xù)升高，最近一次血肌酐602μmmol/L，給患者植入腹膜透析導(dǎo)管進(jìn)行定期腹膜透析。目前患者準(zhǔn)備腎移植，正在等待腎源。

討論

Dent病是一種以不完全腎范可尼綜合征為特征的X染色體連鎖的隱性遺傳腎小管疾病。它是一種罕見的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，因此診斷較難。Bhardwaj等人發(fā)現(xiàn)Dent病的中位發(fā)病年齡為1.8歲(范圍0.3-8歲)，中位診斷年齡為8.0歲(范圍1.5-14歲)。然而，一些無(wú)癥狀的病例由于早期發(fā)生特發(fā)性慢性腎臟病(CKD)通常在成年時(shí)才被診斷。Blanchard等報(bào)道了登特病導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)患者的平均年齡為40歲。本病例患者第一次檢測(cè)到蛋白尿是在7個(gè)月大的時(shí)候，盡管最終到患者45歲時(shí)才因CKD進(jìn)行調(diào)查而確診。

ClCN5基因編碼ClC-5，是一種電壓依賴性的兩個(gè)氯化物/質(zhì)子交換劑。ClC-5主要表達(dá)于近端小管和集合管閏細(xì)胞，調(diào)節(jié)質(zhì)子運(yùn)輸過程中的氯化物濃度。迄今為止，在Dent病中已鑒定出超過250種不同致病性的ClCN5變異，主要包括錯(cuò)義(35%)或移碼(31%)突變，其次是無(wú)義、剪接突變和大片段缺失(分別為16%、10%和4%)。Mansour-Hendili等發(fā)現(xiàn)最常見的突變是p.Ser244Leu、p.Arg637*和p.Arg704*。我們報(bào)告了一例CLCN5基因發(fā)生p.[(Leu129*)] (c.386T＞A)突變的病例，該病例之前從未被描述過。因此，該突變對(duì)Dent病表型的影響尚不確定，值得研究。

功能性ClC-5的缺乏抑制了近端小管上皮細(xì)胞的內(nèi)吞作用，因此無(wú)法正常重吸收氨基酸、激素和碳水化合物，從而導(dǎo)致低分子蛋白尿。ClC-5的減少也影響了甲狀旁腺激素(PTH)的重吸收，導(dǎo)致尿中甲狀旁腺激素濃度增加，從而導(dǎo)致1,25-(OH)2-維生素D3水平升高。腸道對(duì)鈣的吸收增多，繼而導(dǎo)致尿鈣增高和腎多發(fā)鈣化。

該疾病的臨床表現(xiàn)多種多樣。典型臨床表現(xiàn)包括低分子蛋白尿、尿鈣增多(成人為4.0 mg)，以及腎鈣質(zhì)沉著癥、腎結(jié)石、低磷血癥或CKD。

低分子蛋白尿比較普遍，但并不是所有患者都有尿鈣增高，并且其發(fā)生幾率隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。研究發(fā)現(xiàn)85%年齡大于30歲的患者尿液中鈣含量正常?；颊呖沙霈F(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、蛋白尿，但不伴尿鈣升高。幾乎75%的患者都會(huì)出現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著癥，通常發(fā)生在兒童時(shí)期。Dent病患者也出現(xiàn)可高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。腎活檢對(duì)Dent病診斷價(jià)值不大。但可在近三分之二的活檢中發(fā)現(xiàn)腎小球硬化，中位值為17%的腎小球硬化。該病的腎小球硬化通常是局灶-全面性的，而不是局灶-節(jié)段性的。而本病例腎活檢顯示局灶性節(jié)段性腎小球硬化。腎活檢中也可見局灶性間質(zhì)纖維化和炎癥，以及小管萎縮、擴(kuò)張或小管炎。間質(zhì)纖維化和炎癥通常位于硬化的腎小球附近。

Dent治療的主要目標(biāo)是減少高尿鈣，預(yù)防腎鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石，減緩其向終末期腎病的進(jìn)展。服用噻嗪類利尿劑和限制飲食鈉攝入量可減少鈣的排泄。此外，噻嗪類利尿劑劑量大于0.4 mg/kg/天時(shí)可使尿鈣排泄減少40%以上，但服用該劑量可導(dǎo)致癥狀性低血壓或低鉀血癥。本病例患者接受ACEI而不是噻嗪類利尿劑治療。終末期腎病患者需要腎臟替代治療，最佳治療為腎移植，因?yàn)樵摷膊≡谝浦埠蟛惶赡軓?fù)發(fā)。

登特病表型多變，因此該病確診較難容易漏診、誤診。本病例Dent病診斷延遲，原因可能是臨床表現(xiàn)和腎活檢組織學(xué)發(fā)現(xiàn)無(wú)特異性。登特病是一個(gè)相對(duì)較新的概念，特別是在成人人群中。因此，當(dāng)存在腎臟疾病家族史、年輕時(shí)持續(xù)蛋白尿、腎活檢顯示腎小球硬化、成年男性進(jìn)行性特發(fā)性腎衰竭時(shí)，應(yīng)考慮登特病。