別老拿“神藥”說(shuō)事，“神藥”也有副作用
作者：駐馬店市第六人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 主任醫(yī)師 陳泉峰
近幾年醫(yī)學(xué)網(wǎng)站和眾多醫(yī)學(xué)公眾號(hào)似乎特別鐘愛“神藥”這個(gè)稱號(hào)，動(dòng)輒稱某某藥為“神藥”，不標(biāo)出“神藥”二字好像不吸引眼球似的，雖然名之為“神藥”多是為了強(qiáng)調(diào)某某藥物用途廣泛、臨床療效好，但是以“神藥”為名過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥物用途廣、療效好，容易給大眾造成誤解，往往導(dǎo)致夸大藥物的療效和應(yīng)用范圍而忽視藥物的副作用，事實(shí)上任何事物都有兩面性，是藥三分毒，我們也別總拿神藥說(shuō)事，“神藥”也有副作用甚至是嚴(yán)重的副作用，個(gè)別患者也應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。而說(shuō)到“神藥”，目前莫過(guò)于阿司匹林和二甲雙胍這兩個(gè)代表，這幾年可是紅遍了心血管和糖尿病治療領(lǐng)域，各種指南、共識(shí)、期刊、醫(yī)學(xué)網(wǎng)站，甚至大眾媒體，無(wú)不推崇備至，稱得上是紅遍全球的“神藥”，下面筆者就把這兩個(gè)“神藥”代表拉下神壇，好好扒一扒它們的副作用，讓我們?cè)谂R床工作中不要迷信“神藥”，合理用藥。
阿司匹林也叫乙酰水楊酸，是一種歷史悠久的百年老藥，其解熱鎮(zhèn)痛的作用廣泛用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病等，并且由于具有對(duì)血小板聚集的抑制作用、所以可用于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓形成等，近年來(lái)更是發(fā)現(xiàn)具有抗癌作用，如美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組在國(guó)際著名雜志上就刊登了對(duì)于阿司匹林防癌的使用指南，推薦服用阿司匹林預(yù)防心血管疾病和直腸癌[1]，可謂“一專多能”，因此被很多人稱為“萬(wàn)能神藥”。雖然阿司匹林有這么多的好處，但由于它對(duì)于機(jī)體的影響也是十分復(fù)雜的，事實(shí)上如同阿司匹林神奇的功效，它的副作用也一直是醫(yī)生的心頭之患。
阿司匹林的胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)上腹不適、惡心、嘔吐。較大劑量時(shí)（如抗風(fēng)濕治療）引起胃潰瘍和無(wú)痛性胃出血及使原有潰瘍者癥狀加重。餐后服藥，并同服抑酸劑（如PPIs，H2受體拮抗劑）或合用PGE1衍生物米索前列醇可減輕潰瘍發(fā)生率。
2、加重出血傾向
阿司匹林不可逆抑制環(huán)加氧酶，血小板合成TXA2的能力需要等到新生血小板補(bǔ)充，需7-8天，血小板凝集受抑制，出血時(shí)間延長(zhǎng)；大量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙，加重出血傾向。阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病、癌癥的發(fā)生同時(shí)，根據(jù)大宗數(shù)據(jù)分析，雖然可預(yù)防不良事件的總發(fā)生率，卻能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)格控制血壓，服用維生素K可以預(yù)防[2]。
3、水楊酸反應(yīng)/水楊酸過(guò)量或中毒
阿司匹林用量大于5g/d時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)深大呼吸、酸堿平衡失衡、脫水、高熱，甚至精神錯(cuò)亂。處理方法：立即停用阿司匹林；靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液。
阿司匹林可能導(dǎo)致蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克等過(guò)敏反應(yīng)；阿司匹林導(dǎo)致PG合成受阻后花生四烯酸生成的白三烯等內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)增多，可誘發(fā)阿司匹林哮喘，服藥后出現(xiàn)呼吸困難；也有的表現(xiàn)為“阿司匹林過(guò)敏+哮喘+鼻息肉”三聯(lián)征。治療給予用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，注意腎上腺治療阿司匹林哮喘無(wú)效[3]。
5、對(duì)腎臟的影響
可能導(dǎo)致腎小管功能受損，偶見間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、腎衰，起水腫或多尿等癥狀，其腎損害與劑量有關(guān)，尤其是劑量過(guò)大使血藥濃度達(dá)250ug/mL時(shí)易發(fā)生。
6、瑞氏綜合征
在兒童病毒性感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退燒時(shí)，偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征（瑞氏綜合征），以肝損害合并腦病為突出表現(xiàn)，預(yù)后惡劣，所以病毒感染患兒禁用用阿司匹林退燒。
7、引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作
小劑量阿司匹林能減少尿酸排泄，引起尿酸渚留，引發(fā)易感者痛風(fēng)發(fā)作。
8、肝損傷
阿司匹林對(duì)人的肝臟也是有一定損害的，尤其是肝功能減退時(shí)，可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向。所以患者存在肝損傷時(shí)要慎用。
9、本品易于通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在妊娠頭三個(gè)月可致畸胎[4]。
小貼士：
正因?yàn)榘⑺酒チ钟幸陨细弊饔茫耘R床上下列入群不宜服用阿司匹林：
2、近期內(nèi)有手術(shù)史，特別是做過(guò)眼科、內(nèi)臟、顱腦手術(shù)者禁服。
3、平時(shí)有出血傾向者，如牙齦或皮膚出血者，不宜服用。
4、有哮喘病史，對(duì)阿司匹林過(guò)敏者不宜服用。
5、孕婦不宜服用。孕后三個(gè)月內(nèi)服用可引起胎兒異常；定期服用，可致分娩延期，并有較大出血危險(xiǎn)，在分娩前2-3周應(yīng)禁用。
6、70歲以上老年病人多有凝血功能障礙，容易發(fā)生出血，不宜服用。
7、患有嚴(yán)重動(dòng)脈硬化伴高血壓者，不宜長(zhǎng)期服用。
8、高血壓患者血壓沒(méi)有控制在正常范圍內(nèi)者，不宜長(zhǎng)期服用。否則，腦出血的機(jī)會(huì)明顯增加。
9、阿司匹林通過(guò)腎臟代謝并排出體外，對(duì)于慢性腎病、尿毒癥等腎功能不佳的患者，服用含有阿司匹林的感冒藥、退燒藥將加重腎臟的負(fù)擔(dān)，加速腎功能惡化的過(guò)程。
二甲雙胍的副作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
1.消化道不良反應(yīng)
二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，如厭食、胃脹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等?？赡芘c二甲雙胍在胃內(nèi)快速溶解后高濃度附著于消化道黏膜產(chǎn)生**作用有關(guān)。這些不良反應(yīng)通常較輕，一般發(fā)生在治療早期（大多10周之內(nèi)），多數(shù)患者可以耐受。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),不良反應(yīng)可基本消失。改變劑型、從小劑量開始，逐漸增加劑量是減少胃腸道初期不良反應(yīng)的有效方法。如果服用的是普通片劑，應(yīng)在餐中或餐后即服，以減少胃腸道反應(yīng)；如果服用的是腸溶片，應(yīng)在餐前15～30分鐘服。
目前雖無(wú)確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)，但二甲雙胍的降糖機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，故在應(yīng)用中有可能致體內(nèi)乳酸水平升高的。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過(guò)大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，還是有可能引起乳酸大量蓄積中毒的。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達(dá)50%。但在掌握好禁忌證的前提下，長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。
3.維生素B12的缺乏
長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍可影響維生素B12的吸收，造成維生素B12的缺乏，引起巨幼紅細(xì)胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機(jī)制尚有爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此導(dǎo)致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血。一旦發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血，應(yīng)立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者應(yīng)定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑、維生素B12片，避免此類不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。
4.頭痛頭暈
某些神經(jīng)系統(tǒng)上的影響，導(dǎo)致頭痛、頭暈、疲乏。這種副反應(yīng)的發(fā)病率要明顯少于胃腸道反應(yīng)。一般發(fā)生在治療初期。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸消失。
5.皮膚損害
極個(gè)別患者可能出現(xiàn)如皮疹、脫發(fā)[6]、全身剝脫性皮炎、臍內(nèi)皮膚潰爛等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應(yīng)時(shí)，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現(xiàn)上述較嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥，清理創(chuàng)面的同時(shí)采用**等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過(guò)敏。同時(shí)采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng)面愈合。
小貼士：
如何在肝腎功能不全患者中合理使用二甲雙胍？
1、在腎功能不全患者中的使用二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，雖然二甲雙胍本身對(duì)腎臟沒(méi)有損害。但是腎功能受損的患者，使用二甲雙胍可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此雖然新版《共識(shí)》中增加了國(guó)外指南意見，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲雙胍安全，放寬了二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制。但我國(guó)共識(shí)依舊將eGFR<45ml/(min·1.73m2)作為禁忌。
2、在肝功能異?；颊咧械氖褂?/span>
二甲雙胍引起肝損害比較罕見，有報(bào)道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害。二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內(nèi)也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見，二甲雙胍無(wú)肝毒性，肝功能無(wú)損傷的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用，不會(huì)對(duì)肝功能造成損害[7]。
其實(shí)這個(gè)世界上哪里有“神藥”的存在，“神藥”雖“神”，但并非萬(wàn)能。我們臨床上使用任何藥物都應(yīng)按適應(yīng)癥和指南正規(guī)用藥，而不能盲目跟風(fēng)用藥，對(duì)臨床副作用有清醒的認(rèn)識(shí)，牢固掌握其禁忌證，綜合考慮藥物的安全性和有效性，方能做到應(yīng)用游刃有余。
[1]李小鷹.從國(guó)內(nèi)外指南更新看阿司匹林在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2018,20(01):92-95.
[2]汝童,付朝霞,王珊珊,李中恕,周婷,郝麗曉,吉宗珊,劉鐵夫.阿司匹林引發(fā)上消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(04):664-667.
[3]汪芳.正確認(rèn)識(shí)阿司匹林的不良反應(yīng)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2016,19(32):3897-3901.
[4]苑仁坤,李樹貞.阿司匹林的副作用及應(yīng)用對(duì)策[J].哈爾濱醫(yī)藥,2003(01):54-55.
[5]文明姬.二甲雙胍的不良反應(yīng)與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)[J].中國(guó)藥業(yè),2014,23(16):62-64.[2]張俊清.正確認(rèn)識(shí)二甲雙胍的禁忌癥[J].中國(guó)新藥雜志,2011,20(21):2116-2118.
[6]丁麗萍.口服二甲雙胍致脫發(fā)2例[J]..中國(guó)誤診學(xué)雜志,2011,11:753．
[7]朱秀娟,許道農(nóng).二甲雙胍誘發(fā)乙肝患者肝功能損害1例[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19:163．
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