腸粘膜屏障功能衰竭在腸源性感染和MODS發(fā)生發(fā)展中有著特殊地位，腸粘膜屏障功能的適時和有效防護顯得至關重要。腸內營養(yǎng)（EN）支持是保護腸粘膜屏障的首要措施，其它還有選擇性腸道脫污染、抗內毒素治療、抗氧自由基和細胞因子治療等。本文重點介紹腸粘膜屏障功能障礙的預防與治療。

    1 營養(yǎng)支持

    1.1 正確選擇營養(yǎng)方式，早期經(jīng)腸道營養(yǎng)

    長期應用全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition,TPN）雖然可使腸道得到休息，獲得正氮平衡，也存在許多問題，例如脂肪和水分增加偏多，無脂肉質增加不夠，腸粘膜萎縮以及膽汁淤積，為此腸內營養(yǎng)再度引起重視。同時還發(fā)現(xiàn)長期應用PN時，腸上皮細胞DNA含量減少，蛋白質合成減弱，腸腔內粘液層厚度變薄，腸道SIgA分泌減少，腸粘膜固有層淋巴細胞數(shù)目亦減少，腸粘膜屏障功能發(fā)生一系列病理生理變化，導致腸粘膜萎縮及通透性增大，及時應用EN后，可迅速改變這種情況，可能的機制為，一些營養(yǎng)物質如谷氨酰胺能直接為腸上皮細胞提供營養(yǎng)，長鏈脂肪酸為小腸提供能量，短鏈脂肪酸在結腸內分解為乙酸鹽、丙酸鹽，丁酸鹽后為結腸提供能量，同時腔內營養(yǎng)素可引起多種胃腸道激素的釋放，刺激腸道蠕動，促進腸粘膜上皮細胞的增殖及腸內泌細胞分泌S?IgA等免疫球蛋白，從而改善了腸通透性。研究表明，腸內營養(yǎng)維護腸粘膜屏障的作用機制可能包括：
    （1）維持腸粘膜細胞的正常結構、細胞間連接和絨毛高度，保持腸粘膜的機械屏障。
    （2）維持腸道固有菌比值的正常生長，保持腸粘膜的生物屏障。
    （3）有助于腸道細胞正常分泌SIg-A，保持腸粘膜的免疫屏障。
    （4）刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化學屏障。
    （5）刺激消化液和胃腸道激素的分泌，促進膽囊收縮、胃腸蠕動，增加內臟血液，使代謝更符合生理過程，減少了肝、膽并發(fā)癥的發(fā)生率。

    1.2 谷氨酰胺（GLN）

    谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人體內最豐富的游離氨基酸，占血漿游離氨基酸總量的20%。Gln可為氨基酸、蛋白質和核酸的合成提供氮源，又能氧化能量。腸上皮的主要能量來源是Gln，而非葡萄糖。進食時，Gln供能比例占腸道總量的70%以上，葡萄糖供能不足20%。谷氨酰胺是條件必需氨基酸，在正常情況下它具有非必需氨基酸的特點，但在分解代謝疾病的過程中，它是一種必需氨基酸。谷氨酰胺不僅是蛋白質合成的前體物質，而且是許多代謝途徑的中介物，是嘌呤、嘧啶和核酸等物質合成的前體和氮源的提供者。Gln既是合成核苷酸的前體物質，又是胃腸道最重要的能量底物。作為重要的營養(yǎng)底物，Gln還是還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，而GSH是細胞內抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分，腸道是Gln最主要的消耗器官。谷氨酰胺還可作為其他迅速增生細胞（如免疫細胞）的燃料而被利用。谷氨酰胺能促進氮平衡，保持腸粘膜完整，防止細菌易位和腸道毒素入血；在細胞孵育液中加入Gln能刺激正常人的回腸、近端結腸、乙狀結腸和直腸的腺窩細胞的增生。腸粘膜細胞本身既不能產(chǎn)生亦無法儲存Gln，Gln的來源依靠內源性和外源性兩條途徑。

    其中，以內源性途徑為主，這一途徑主要來自肌肉和肺泡，它們的細胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成Gln，并釋放入血，為腸粘膜細胞和淋巴細胞提供大量的內源性Gln。在分解代謝狀態(tài)下，利用谷氨酰胺的組織細胞（如腸粘膜和受到刺激的免疫細胞）對谷氨酰胺的需要量可能增加，骨骼肌加速產(chǎn)生Gln。由肌肉組織釋放的Gln可占游離氨基酸池的50%以上，是肌肉內Gln水平下降的主要原因。由于肌細胞產(chǎn)生Gln的能力有限，在創(chuàng)傷/感染后高代謝狀態(tài)下不能適應機體需要。內源性Gin的供應不足，使腸粘膜細胞和免疫細胞處于Gln饑餓狀態(tài)，如不及時補充Gln，則肌肉消耗加速，腸粘膜細胞代謝底物不足，腸粘膜屏障遭到破壞，出現(xiàn)腸道細菌易位，并持續(xù)加重，腸粘膜衰竭明顯。同時，免疫細胞的增生、細胞介質和免疫球蛋白的生物合成受損。因此，若不能經(jīng)飲食補充足夠的谷氨酰胺，將產(chǎn)生谷氨酰胺的相對缺乏。補充谷氨酰胺可減少細菌易位的發(fā)生，使小腸絨毛高度增加，并減輕腸外營養(yǎng)時L/M比值的升高。也有研究表明增加谷氨酰胺的腸外營養(yǎng)對腸道通透性無明顯影響。

    1.3 營養(yǎng)激素和生長因子

    某些營養(yǎng)激素（5肽促胃液素、神經(jīng)緊張素、鈴蟾肽等）對維持正常胃腸道結構和功能十分有益。生長激素 （growth hormone，GH）是垂體前葉分秘的一種肽類激素，由192個氨基酸組成，對蛋白質、脂肪和糖代謝均有影響。過去，生長激素的獲得是從人或動物垂體提取，產(chǎn)量很少，還可能攜帶病原體?；蚬こ痰陌l(fā)展使臨床方便獲得生長激素成為現(xiàn)實，即“重組人生長激素”（recombinant human growth hormone，rhGH）。rhGH的作用是通過刺激胰島素樣生長因子（IGF—1）的增加來實現(xiàn)的。IGF—1是一種多肽激素，它是細胞生長、繁殖和分化的重要介導物質，因此，也叫做生長介素。IGF—1主要在肝臟合成，占90%以上，在其他組織如腸道也能夠產(chǎn)生IGF—1。重組人生長激素（rhGH）和谷氨酰胺在作用上有一些相同之處，都具有促進蛋白質合成、促進細胞，尤其是快速增生的細胞如腸粘膜細胞和免疫細胞增生的作用，促進明顯改善腸粘膜厚度，增強絨毛的活力，并促進腸粘膜的再生。重組生長激素與谷氨酰胺在一起使用時具有協(xié)同作用：促進腸粘膜上皮細胞增生并抑制其凋亡。營養(yǎng)激素——鈴蟾肽的應用明顯降低燒傷大鼠和肝臟部分切除大鼠細菌易位的發(fā)生率。重組人表皮細胞生長因子（7-hEGF）、成纖維細胞生長因子（bFGF）和轉化生長因子（TGF）可減少應激后細菌易位的發(fā)生率，有助于維護腸粘膜的完整性。此外，精氨酸、膳食纖維和ω-3脂肪酸、核苷酸等對腸道都有一定的營養(yǎng)作用 。

    2 補充益生菌和益生素

    2.1 益生菌

    益生菌（Probiotics）是存在于消化道的非致病性菌，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌等，能降低結腸PH值，延長代謝活性，同時產(chǎn)生某些抗菌物質。益生菌不僅可以抑制炎癥，同時可抑制過強的免疫反應，益生菌包括非致病性大腸桿菌Nissle1917、雙歧桿菌、乳酸桿菌、非致病性酵母菌boulardii I可產(chǎn)生IL?10或三葉因子的乳酸菌。宿主腸道細菌環(huán)境和局部免疫、腸屏障相關。隨著基因工程的迅速發(fā)展，各種基因修飾的菌對腸粘膜屏障功能障礙的治療很可能有重要意義。多數(shù)研究表明補充益生菌既有一定的營養(yǎng)價值，又可以抑制病變，很可能成為傳統(tǒng)治療外的一種新的治療方法，但同時也有相反結論的報道，而且存在益生菌的活力、生存時間不能確定以及治療中何種細菌好、多長療程合適等問題，故仍需進行設計嚴密、科學性強的臨床實驗以進行正確的評估。

    2.2 益生素

    益生素（prebiotics）由Gibson等于1995年提出的，指具有選擇性刺激結腸中一種或幾種特定細菌生長或增強其活性，從而調節(jié)腸道微生物菌群，對機體產(chǎn)生有益作用又不被消化的食物成分，包括非淀粉多糖、膳食纖維、菊粉、低聚果糖等。其可以通過增加腸道特殊菌群，改變腸道微生態(tài)，發(fā)揮一定的治療作用。和腸粘膜屏障功能相關的益生素包括乳果糖（lactosucrose）、低聚果糖、菊粉、麥麩、車前子和出芽大麥食物（germinated barley food?stuff，GBF）。其中GBF和炎癥性腸病的報道最多，GBF是一種從谷類中加工提取的富含谷氨酰胺和半纖維素的食物，可被雙歧桿菌等細菌轉化為乳酸、醋酸和丁酸。從而改善腸道的炎癥，供腸道特殊營養(yǎng)，也屬于益生素的一種，還有減少腹瀉的作用。其機制是通過增加丁酸和膽鹽吸收，抑制NF?kB活性，減少促炎因子生成，促進結腸上皮增殖。越來越多的證據(jù)表明特殊營養(yǎng)素的應用具有較高的臨床和科研價值，此類營養(yǎng)素的補充對腸粘膜屏障功能障礙的治療有重要意義。

    3 選擇性消化道脫污染

    針對腸道革蘭陰性桿菌需氧菌采取選擇性消化道脫污染（SDD）的措施，能抑制腸道細菌易位與減少內毒素的過量人血。SDD的抗感染機制，主要是選擇性抑制革蘭陰性桿菌，提高機體的抗定植抗力，從而防止條件致病菌的過度繁殖與侵襲機體，避免感染的發(fā)生。目前，臨床上進行SDD普遍采用的是PTA方案，即多粘菌素E、妥布霉素及兩性霉素B。有學者認為，第三代頭孢菌素（頭孢氨噻肟）適合外科ICU患者SDD早期預防性腸道外使用。其它如新霉素、甲硝唑、慶大霉素等及反復灌腸清潔腸道有利于清除腸道菌群。但是，陳海龍等發(fā)現(xiàn)預先用新霉素和滅滴靈給腸道脫污染，不僅不能控制細菌易位，反而加重實驗動物腸道細菌易位的程度。一是腸道內定植的厭氧菌群是腸道生物學屏障的重要組成部分，滅滴靈殺滅大量厭氧菌破壞了腸道細菌的微生態(tài)平衡；二是由于大量G細菌被殺滅，菌體裂解，產(chǎn)生了高濃度的內毒素，內毒素入血通過增加通透性和過氧化損傷，破壞了腸粘膜屏障功能，另一方面抑制了肝臟網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能和全身免疫力，促進細菌易位的發(fā)生。

    4 抗自由基，防止或減輕過氧化損傷

    由于腸壁富含產(chǎn)生氧自由基（OFR）的黃嘌呤氧化酶（XOD），因而易受OFR損傷，外源性OFR清除劑可防止這種損傷。一些實驗研究表明，凡能清除OFR和OH–的物質都能防止或減輕OFR對組織的過氧化損害，例如別嘌呤醇、脫苷脫氨酶抑制劑、維生素C、維生素E等。清除氧自由基的酶類包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等，它們可在不同反應階段起作用。其他清除或對抗氧自由基的物質包括二甲基亞砜（DMTU）、去鐵胺（Deferoxamine）、甘露醇、β-胡蘿卜素、輔酶Q、硒、鎢等。

    5 抗內毒素治療

    5.1減少內毒素吸收 全腸道灌洗和腸道準備

    全腸道灌洗減少腸內菌群的數(shù)量，因而可以減少腸內內毒素的量；SDD通過抑制腸道內革蘭陰性桿菌數(shù)量而減少腸道內毒素的產(chǎn)生。口服非腸道吸收抗生素 非腸道吸收抗生素殺滅腸道細菌而減少內毒素的產(chǎn)生和吸收。但實驗研究表明，目前幾乎所有抗生素非但沒有抗內毒素作用，反而因殺滅大量革蘭陰性桿菌，菌體破裂而產(chǎn)生更多的內毒素，引起更嚴重的臨床癥狀。補充膽鹽 術前給梗阻性黃疽的患者和動物口服膽鹽，可以防止內毒素血癥的發(fā)生。膽鹽通過抑制腸內細菌繁殖，減少內毒素的產(chǎn)生，同時又可與內毒素結合減少內毒素的吸收。膽鹽可直接破壞循環(huán)血中的內毒素，從而減少內毒素的產(chǎn)生和吸收?？诜扄}的選擇還有待于進一步研究。乳果糖 乳果糖是一種無毒的合成雙糖?？诜每梢灶A防或消除系統(tǒng)ETM。乳果糖通過減少或改變腸內菌叢從而降低可被吸收的內毒素的量，也有人認為它具有直接的抗內毒素作用。

    5.2抗內毒素治療 抗脂質A單克隆抗體

    E5是直接針對脂多糖脂質A的鼠抗人IgM抗體。它可以同各種與臨床有關的革蘭陰性桿菌的脂多糖結合。在小鼠，它可以對抗致命性大腸桿菌J5內毒素。人對E5抗體治療完全能夠耐受?？购诵奶侵贵w HA—1A是一種內毒素核心糖脂的人單克隆抗體。實驗證實，HA—IA能使革蘭陰性桿菌菌血癥患者的病死率從49%下降至30%，并發(fā)休克者病死率從47%降至33%。HA—1A可降低LPS的生物利用率，降低TNF毒性。脂多糖受體單克隆抗體 脂多糖受體系位于脂多糖效應細胞膜表面的各種LPS結合蛋白，如單核細胞表面CDl4分子、白細胞表面CDl8分子等。應用相應單克隆抗體可阻斷這些與細胞激活有關的抗體，從而減少細胞因子的釋放與組織受損，對抗內毒素休克的發(fā)生與發(fā)展。其他抗LPS制劑 殺菌通透性增加蛋白（BPIP）。BPIP是人類中性白細胞釋放產(chǎn)生的一種蛋白質，可和脂質A結合，防止巨噬細胞活化。多粘菌素B（PolymixinB） 多粘菌素是一種陽離子多肽抗毒素，它可與內毒素相互作用，使之毒性大部分喪失。梗阻性黃疸大鼠應用多粘菌素B降低了內毒素血癥的發(fā)生率。有人認為在人類治療劑量范圍內不能預防人的ETM，劑量過大又會造成腎損害。清除內毒素 通過腹膜灌洗或血液透析或活性炭吸附來清除內毒素；也可通過刺激網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，加速內毒素的清除。

    6 針對細胞因子及其他炎性介質的治療

    在膿毒癥、**S、MODS發(fā)生發(fā)展的病理機制中，內毒素除了直接激活單核—巨噬細胞系統(tǒng)釋放IL、TNF等細胞因子外，內毒素也是血漿或組織中內皮素、降鈣基因相關肽和心鈉素等調節(jié)肽合成和釋放的強烈刺激因子，還作為“扳機”，啟動一系列炎癥連鎖反應，引起氧自由基、前列腺素類、內啡呔類等介質的產(chǎn)生，引起細胞毒效應、微循環(huán)障礙、代謝紊亂，進一步損害全身各器官功能。這些細胞因子和炎癥介質不僅參與內毒素介導的病理生理變化過程，對心、肺、肝、腎等重要臟器造成損傷，也可以直接損傷腸道的屏障功能。所以針對這些炎性介質和細胞因子進行相應治療，對減輕內毒素的病理效應和保護腸道屏障都具有非常重要的意義。地塞米松有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生物、免疫等引起的炎癥。Beulter等證實，地塞米松即使在納摩爾水平也能較強地抑制腫瘤壞死因子基因轉錄及mRNA動員，從而阻止TNF—α的合成，若TNF-αmRNA翻譯已經(jīng)開始，地塞米松就不能阻止TNF-α的產(chǎn)生與分泌。地塞米松通過抑制基因轉錄和翻譯過程使TNF-α合成減少，認為地塞米松是腸巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α的較強抑制劑。目前，研究和應用較多的有：抗TNF抗體、白細胞介素1受體拮抗劑（1L—1ra）、血小板活化因子拮抗劑、鈴蟾素抗血清、前列腺素E（PGE）以及其他炎癥反應抑制劑等。