在目前的臨床實踐中，通常以患者實足年齡為限度決定抗腫瘤治療的取舍，患者即使身體狀況良好也會過多考慮治療的不良反應(yīng)而較少接受積極的治療。最近，循證醫(yī)學研究表明，年齡本身并不是腫瘤化療的禁忌證和預(yù)后的獨立相關(guān)因素，治療的限制因素在于患者的功能狀態(tài)、并存病及疾病分期。本文以非小細胞肺癌（NSCLC）和大腸癌為例就老年腫瘤的特點、病情評估和治療等方面的進展進行闡述，重點闡述老年腫瘤患者的臨床治療新進展。

    1 老年入藥物代謝動力學改變

    老年人消化系統(tǒng)功能的改變?nèi)缥杆崛狈?、胃排空速度減慢、藥物延遲進入小腸、胃腸及肝血流量減少等，直接影響藥物的吸收，使藥物作用強度下降；其總體液減少，脂肪含量明顯增加，脂溶性藥物更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使分布容積增大，而水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減少；老年人血清白蛋白和血紅蛋白濃度的下降限制了水溶性藥物如順鉑、甲氨蝶呤等的分布容積，增加其毒性；藥物體內(nèi)代謝緩慢，半衰期延長；腎血流量減少，腎小球濾過率降低，藥物排泄能力下降，毒性易蓄積。

    老年患者藥代動力學參數(shù)的改變中，藥物的分布容積和腎臟排泄的變化與化療藥物毒性關(guān)系最為密切。如晚期腫瘤患者因消耗和營養(yǎng)不良極易發(fā)生低蛋白血癥，使用順鉑或甲氨蝶呤時血漿的可結(jié)合白蛋白減少，游離藥物濃度增高，毒性增大。而脂溶性藥物蒽環(huán)類如用量大，峰濃度增高，半衰期延長，增加心臟毒性。最近國際老年腫瘤協(xié)會推薦，在初始的化療之前，應(yīng)評估患者的并存病、多藥治療情況、水合作用狀態(tài)及腎功能，并可根據(jù)其腎小球濾過率來調(diào)整經(jīng)腎臟排泄或具有腎臟毒性藥物的劑量。

    2 老年人健康綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）

    同一年齡段的老年患者常常有不同的機體狀況，其個人的機能狀態(tài)、并存病、營養(yǎng)、多藥治療、認知能力、情感評價及社會經(jīng)濟狀況，都直接影響患者臨床治療方案的決策。因而NCCN指南及美國癌癥協(xié)會推薦在臨床治療前及臨床試驗入選標準中使用CGA。

    通過評估可將老年腫瘤患者分為3個具有不同預(yù)期壽命和不同治療風險的群體：
    （1）功能上獨立，沒有并發(fā)病者，他們可以接受標準抗癌治療；
    （2）1個或更多工具性生活活動需要幫助和（或）有2個并發(fā)病者，他們可以從特別的給藥方式的治療中受益，如低劑量起始而后加量的方式；
    （3）虛弱的患者，即有1個或更多的日常生活活動需要幫助，3個或更多的并發(fā)病，以及1個或更多的衰老癥狀。虛弱者的預(yù)期壽命有限且功能儲備接近耗竭，在治療上，以緩解癥狀和維持生活質(zhì)量為首要目標。然而，虛弱者仍可能從不良反應(yīng)低的藥物如健擇（GEM）、長春瑞賓（VNB）或紫杉類的化療中受益。隨著年齡增長，第一類群體的比例減少，第三類群體增多，同時第二類群體在85歲前增多，之后隨增齡而減少。

    3 老年腫瘤患者的化療

    體力狀況（PS）好的老年腫瘤患者可以從標準化療中獲得與年輕患者同樣的療效，不良反應(yīng)可以承受。近年來，針對體力狀況較差老年腫瘤化療相關(guān)的臨床試驗，尤其在老年NSCLC和大腸癌方面取得了一些成果。

    3.1 NSCLC
    3.1.1 推薦單藥：來自大量Ⅱ期臨床研究的結(jié)果顯示，第3代化療藥物VNB、GEM、紫杉類[紫杉醇（PTX）、多烯紫杉醇（DOC）]單藥在治療老年晚期NSCLC中獲得了3.4%～39%的客觀反應(yīng)率和3.5～10月的中位生存期，體現(xiàn)出較好的療效，而不良反應(yīng)相對較輕。意大利老年肺癌患者VNB治療研究（ELVIS）是第一個針對老年（≥70歲）晚期NSCLC的Ⅲ期隨機臨床試驗，其研究證明，與最佳支持治療相比，單藥VNB化療可以延長生存期，提高生活質(zhì)量，治療組1年生存率明顯優(yōu)于對照組（32%比 14%），藥物相關(guān)的不良反應(yīng)較輕，可以耐受。日本西部胸部腫瘤協(xié)作組（WJTOG）報道了單藥DOC與VNB對比 ，一線治療老年NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，DOC在中位生存期（13.9月比9.9月）、緩解率（22.7%比 9.9%）和改善疾病相關(guān)癥狀上均有優(yōu)勢。以上臨床試驗既證實了老年腫瘤患者可以從化療中獲益，也顯示了第3代化療藥物的地位?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，第3代化療藥物的單藥治療成為老年及PS≥2的晚期NSCLC患者治療的推薦方案。表1 單藥治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗13篇文獻分析
    3.1.2 非鉑聯(lián)合方案不優(yōu)于單藥：第3代化療藥物單藥在老年患者治療中的可耐受性，使人們對其聯(lián)合應(yīng)用的研究充滿期待。Ⅲ期臨床試驗中，意大利老年肺癌多中心（MILES）比較了VNB+GEM聯(lián)合與VNB、GEM分別單藥治療老年晚期NSCLC的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明3組療效相近，而與VNB、GEM分別單藥治療相比，聯(lián)合用藥在延長生存期、提高生活質(zhì)量上沒有優(yōu)勢，且毒性增加。盡管意大利南部腫瘤協(xié)作組（SICOG）和Frasci等[23]、 Comella 等[24]的研究均顯示聯(lián)合方案較單藥在反應(yīng)率、中位生存時間、1年生存率上有優(yōu)勢，但2組試驗入選的老年病例均為PS評分較好且并存病較少者，且研究的病例數(shù)遠少于MILES試驗，因而對于PS不佳、多器官功能衰退的老年患者，非鉑藥物聯(lián)合不優(yōu)于單藥。
    3.1.3 慎用含鉑方案：盡管鉑類與VNB、GEM、PTX、DOC的聯(lián)合化療是晚期NSCLC的標準一線治療，但一項回顧性研究分析了含順鉑化療方案在NSCLC中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)化療開始30 d內(nèi)的病死率隨年齡的增加而增加（在≤54、55～59、60～64、65～69和≥70歲等人群中分別為0.5%、3.3%、3.2%、7.1%和12.5%，P<0.01），這可能與老年患者腎臟排泄下降，鉑類尤其是順鉑的腎臟毒性較大有關(guān)。這也使含鉑的聯(lián)合化療在老年肺癌患者中的應(yīng)用備受爭論。目前尚沒有針對老年晚期肺癌患者的前瞻性的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提供合適的含鉑方案的化療，而幾項無年齡上限的含鉑Ⅲ期試驗的老年亞組回顧性分析認為，在任一療效判斷中老年患者的受益與年輕患者都沒有明顯的差異，只是比年輕者不良反應(yīng)重，如白細胞減少癥、神經(jīng)精神異常等。需要注意的是，這些臨床研究結(jié)果不能推演至所有的老年腫瘤患者。

    3.2 大腸癌
    3.2.1 以5-氟脲嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（CF）或5?FU/左旋咪唑（LV）為基礎(chǔ)的方案是老年患者的標準化療：Sargent 等[29]混合分析了不同年齡段結(jié)腸癌術(shù)后患者接受5-FU/LV或5-FU/CF輔助化療的療效和不良反應(yīng)，該研究包括7個Ⅲ期隨機臨床試驗，共3351例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，其中2個試驗組為5-FU/LV方案，5個試驗組為5-FU/CF方案，對照組僅術(shù)后隨訪。結(jié)果，術(shù)后輔助化療可降低復(fù)發(fā)的風險32%，降低死亡危險24%，5年生存率71%（對照組64%），獲得生存優(yōu)勢。將患者分為4個年齡組，即≤50、51～60、61～70和>70歲，分析后各亞組得出的結(jié)論相同，沒有觀察到療效與年齡間的相關(guān)作用，老年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也沒有增加。
    Jessup 等收集了1990～2002年560家醫(yī)院85 934例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的資料，對≥80歲亞組（5898例）的分析顯示，接受5?FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療者，其5年生存率與年輕者相當，而優(yōu)于僅行手術(shù)治療者。
    Folprecht等分析了22個以5?FU為基礎(chǔ)方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的歐洲臨床試驗，其中19個隨機試驗，3個Ⅱ期臨床試驗，共3825例，其中≥70歲者629例。分析結(jié)果，接受5?FU為基礎(chǔ)方案化療的老年患者與<70歲的患者在總反應(yīng)率（23.9%比21.1%）、總生存期（10.8月比11.3月）、無進展生存時間（5.5月比5.3月）方面均無明顯差異。
    Goldberg等則分析了4個以FOL**4（草酸鉑/5?FU/CF）方案作為術(shù)后輔助化療或一線、二線治療晚期結(jié)腸癌的臨床試驗，涉及病例3742個，其中614例≥70歲。與年輕人（<70歲）相比，老年患者在反應(yīng)率、無進展或復(fù)發(fā)生存時間、總生存期上的受益以及非血液學毒性發(fā)生率上沒有差別，但有更多的Ⅲ度或Ⅲ度以上的血液學毒性，認為對于老年結(jié)腸癌患者，F(xiàn)OL**4方案是安全面有效的。
    從以上回顧性分析的結(jié)果可見，以5?FU/CF或5?FU/LV為基礎(chǔ)的方案是老年結(jié)腸癌患者的標準化療選擇。當然，該結(jié)論的局限性仍在于亞組分析缺乏代表性，仍需前瞻性的針對老年患者的隨機對照試驗。
    3.2.2 口服氟脲嘧啶類藥物方便而可靠：盡管從藥代動力學來看，老年人口服用藥會影響藥物的吸收，但臨床試驗的結(jié)果卻認為口服化療藥的生物利用度即使是在≥80歲的腫瘤患者也沒有明顯的影響。在希羅達一線治療51例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者（≥70歲）的臨床試驗[34]中，給藥2500 mg/（m2·d）×14 d，反應(yīng)率為25%，中位進展時間為7.9月，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率與≥80歲患者比較無明顯差異。其耐受性好，且用藥方便，老年患者容易接受。此外，希羅達的代謝產(chǎn)物70%通過腎臟排泄，因而當嚴重腎功能損害時[即肌酐清除率（CCr）<30 ml/min]應(yīng)禁用，中度腎損時則應(yīng)適當減量。一項來自西班牙Ⅱ期臨床試驗[36]觀察了XELOX（希羅達/草酸鉑）一線治療50例≥70歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性，其給藥方式為：草酸鉑130 mg/m2，第1天；希羅達1000 mg/m2，2次/日×14 d。對于CCr在30～50 ml/min的患者，希羅達劑量調(diào)整為750 mg/m2，2次/日。結(jié)果顯示，6%完全緩解，30%部分緩解，中位生存期13.2月，中位無進展生存時間5.8月。口服的氟脲嘧啶類藥物如希羅達、優(yōu)福定無論單藥或是聯(lián)合用藥均在臨床試驗中體現(xiàn)出了較好的反應(yīng)率，不良反應(yīng)可耐受，且避免了反復(fù)住院及靜脈用藥相關(guān)不良事件的發(fā)生，是老年患者更愿意接受的選擇。

    4 分子靶向藥物的特點符合老年患者的用藥原則

    首先，分子靶向藥物對腫瘤細胞的高度選擇性作用，減少了對正常機體功能的影響；其次，不良反應(yīng)以皮疹、腹瀉等多見，大多輕微，易控制；而且，部分藥物為口服給藥，使用方便。因而分子靶向藥物在老年腫瘤中的應(yīng)用也是近年來研究的熱點，但目前的報道多為小樣本的臨床試驗，其療效及安全性評價尚有待研究，而肺癌以外其他老年腫瘤的研究鮮有報道。Scagliotti等研究吉非替尼（gefitinib）與VNB、GEM聯(lián)合治療≥70歲的晚期NSCLC的療效及毒性，發(fā)現(xiàn)與GEM的聯(lián)合有效率低，但耐受性好；而與VNB的聯(lián)合毒性較強，72%表現(xiàn)出Ⅲ～Ⅳ度的粒細胞減少，且有3例治療相關(guān)死亡。Jackman等的Ⅱ期臨床試驗觀察了埃羅替尼（erlotinib）一線治療80例老年ⅢB/Ⅳ期NSCLC的療效，結(jié)果顯示，10%部分緩解，41%疾病穩(wěn)定>2月，中位進展時間為3.5月，中位生存期10.9月，1年生存率為46%，2年生存率19%。痤瘡樣皮疹和腹瀉的發(fā)生率分別為79%和69%，有1例治療相關(guān)死亡。43例腫瘤標本檢測了表皮生長因子受體（EGFR）和k-RAS突變情況，其中9例有EGFR突變者表現(xiàn)出了明顯的疾病控制和延長的進展時間、生存期。

    5 輔助治療

    5.1 促紅細胞生成素（EPO）
    貧血的發(fā)生率隨年齡增長而升高，特別是65歲以后更加明顯。它常常是化療相關(guān)毒性的一個危險因素，可導(dǎo)致水溶性藥物分布容積下降，峰濃度升高，藥物毒性增加。尤其是與紅細胞結(jié)合的蒽環(huán)類抗生素、紫杉類、鬼臼乙叉甙等毒性增加相關(guān)。另外，貧血也可引起心血管病、充血性心力衰竭、癡呆等。維持血紅蛋白>12 g/dl有利于乏力的緩解，并避免藥物毒性的增加。NCCN推薦在血紅蛋白<10 g/dl時使用EPO來糾正化療相關(guān)的貧血，同時服用鐵劑補充造血原料。

    5.2 集落刺激因子（CSF）
    骨髓抑制是化療常見的不良反應(yīng)，在老年患者更易發(fā)生。尤其是使用骨髓抑制較強的方案如環(huán)磷酰胺/阿霉素、DOC/阿霉素、卡鉑/PTX等，應(yīng)常規(guī)預(yù)防性地使用CSF（包括G-CSF和GM-CSF），可降低藥物相關(guān)粒細胞減少及感染發(fā)生的可能性。

    6 結(jié)語

    綜上所述，對老年腫瘤患者的臨床治療新進展可總結(jié)如下：
    （1）治療前的CGA是老年患者個體化選擇治療方案的前提。通過評估使臨床醫(yī)師、患者及家屬三方了解其預(yù)期壽命、PS、治療可能的受益和風險，為治療決策提供依據(jù)；
    （2）標準化療方案是PS良好、功能獨立、沒有并發(fā)病的老年患者的首選治療；
    （3）第3代化療藥物單用推薦用于治療老年NSCLC患者PS不佳者；
    （4）口服化療藥物更適合于老年患者；
    （5）根據(jù)老年人的藥代動力學特點選擇藥物、給藥方式和用量。如貧血患者，應(yīng)慎用蒽環(huán)類抗生素、DOC類、鬼臼乙叉甙等藥物；腎臟損害患者，應(yīng)慎用或參照CCr使用經(jīng)腎臟排泄藥物，如順鉑、甲氨蝶呤、希羅達、博萊霉素等藥物；
    （6）分子靶向藥物適合于老年腫瘤患者的特點，但有待臨床試驗進一步證實；
    （7）EPO、CSF、最佳支持治療等有益于老年腫瘤患者完成化療。