今年二月份，亞太肝病研究學(xué)會(huì)（APASL）公布了2012年更新版《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療指南》（也稱《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(shí)》），新版指南中提出了17條推薦意見，這些更新是針對亞太地區(qū)慢性乙肝首選治療方案的明確界定，有助于慢性乙肝臨床治療的進(jìn)一步發(fā)展。

    指南包括背景知識(shí)、議題和推薦建議17條、以及尚未解決的問題和需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

    APASL新指南各推薦所依賴的證據(jù)劃分為Ⅰ（至少有一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)）、Ⅱ（設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列或病例對照研究）、Ⅲ（系列病例、病例報(bào)告或有缺陷的臨床試驗(yàn)）、Ⅳ（以臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜視?huì)議報(bào)告為基礎(chǔ)的相關(guān)權(quán)威專家的觀點(diǎn)）共4個(gè)級別。這些推薦分為兩種，A－極力推薦和B－一般推薦。

    推薦建議1：在進(jìn)行抗病毒治療前，必須對患者進(jìn)行強(qiáng)制性徹底評估及咨詢指導(dǎo)治療適應(yīng)癥

    推薦建議2：對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正常或輕微升高的患者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，除非患者存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測（IA）。

    推薦建議3：對存在病毒血癥同時(shí)ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進(jìn)行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。

    推薦建議4：慢性HBV感染者若ALT＞2 ULN同時(shí)HBeAg陽性者HBV DNA＞20 000 IU/ ml （105拷貝/ml），HBeAg陰性者HBV DNA＞2 000 IU/ ml （104拷貝/ml），應(yīng)考慮抗病毒治療。出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化，無論ALT水平多高，均應(yīng)考慮抗病毒治療（ⅠA）。若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。除外上述情況外，建議觀察3~6個(gè)月以確保治療的必要性（ⅡA）。重新治療的適應(yīng)癥同上。

    推薦建議5：初治患者可采用常規(guī)干擾素5~10 MU，每周3次[IB]，或PegIFNα-2a 180 μg或1-1.5μg/Kg，每周1次（ⅠA）；或恩替卡韋0.5 mg，每日1次（ⅠA）；或替諾福韋300 mg，每日1次（ⅠA）；或阿德福韋10 mg，每日1次（ⅠB）；或替比夫定600 mg，每日1次（ⅠB）；或拉米夫定100 mg，每日1次（ⅠB）。胸腺素α 1.6 mg，每周2次，也可選用（ⅠB）。恩替卡韋和替諾福韋在這種情況下也是優(yōu)先推薦的選擇。

    推薦建議6：在抗病毒治療過程中，應(yīng)至少每3個(gè)月監(jiān)測1次ALT、HBeAg或HBV DNA（ⅠA）。若使用替諾福韋或者阿德福韋，還應(yīng)監(jiān)測腎功能（ⅠA）。用替比夫定治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測肌力是否減弱（IIIA）。在應(yīng)用干擾素治療期間，必須強(qiáng)制性監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和其他的藥物不良反應(yīng)（ⅠA）。

    推薦建議7：在抗病毒治療結(jié)束后，頭3個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測ALT和HBV DNA以發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，以后每三個(gè)月監(jiān)測一次。若無癥狀出現(xiàn)，以后每3個(gè)月（對于肝硬化患者）到6個(gè)月（對于已產(chǎn)生應(yīng)答的患者）監(jiān)測1次（ⅡA）。對于無應(yīng)答的患者，應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)測HBV標(biāo)志物，以便識(shí)別延遲應(yīng)答和在有指征時(shí)重新治療（ⅡA）。

    推薦建議8：對于常規(guī)干擾素，目前推薦的療程為HBeAg陽性患者4～6個(gè)月（ⅠA），HBeAg陰性患者至少1年（ⅠA）。對于PegIFN，推薦的療程為12個(gè)月（ⅠA）。對于胸腺素α1，推薦的療程為HBeAg陽性患者（ⅠA）和HBeAg陰性患者（ⅡB）均為6個(gè)月。

    推薦建議9：對于口服抗病毒藥物，在HBeAg陽性患者，當(dāng)證實(shí)至少持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不出，可考慮停藥（ⅡA）。在HBeAg陰性患者，如果HBsAg仍然陽性尚不清楚需要持續(xù)治療多長時(shí)間，但在治療至少持續(xù)2年并間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測不出HBVDNA （IIA），可以考慮終止治療。對于依從性好的初治患者在開始治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個(gè)月時(shí)病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強(qiáng)的或加用沒有交叉耐藥的藥物治療（IIIA）。

    推薦建議10：

    10-1：對于育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療（IA），在干擾素治療期間不宜懷孕。懷孕需要治療的可以用妊娠B級口服藥治療 （IIA）。

    10-2：為了防止母嬰傳播，對于HBVDNA>2x106 IU/mL的妊娠婦女在妊娠晚期可以用替比夫定（IIA）治療，替諾福韋也可作為選擇之一（IIIA）。

    推薦建議11：包括有替諾福韋和恩曲他濱/拉米夫定在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，是大多數(shù)HIV合并感染HBV患者的主要治療方式。如果CD4> 500 cells/mm3而目前不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇阿德福韋或者PegIFNα治療（IIA）。

    推薦建議12：在同時(shí)存在HCV或HDV感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并據(jù)此制定治療方案給予治療（Ⅲ）。

    推薦建議13：對于存在明顯或即將發(fā)生肝功能失代償、且初治的患者，選用恩替卡韋或者替諾福韋（IA）。但對于初始用口服抗病毒藥的患者也可選用替比夫定、拉米夫定治療或者阿德福韋（IB）。對于這類人群必須監(jiān)測腎功能和乳酸，尤其是MELD評分高于20的患者（IIIA）。

    推薦建議14：對于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可在繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用阿德福韋（IA）；也可選擇改用替諾福韋（IIA）。不推薦改用恩替卡韋1 mg/d（IB）。對于在阿德福韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋或者改用替諾福韋（ⅢA）。對于在恩替卡韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用替諾福韋或者阿德福韋（IIIA）。對于在拉米夫定或者替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療期間失敗或發(fā)生耐藥的患者，建議改用恩替卡韋加替諾福韋（IIA）。對于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥（IA）的也可改用干擾素或者其他核苷類藥物治療（IIIA）。

    推薦建議15：

    15-1：接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)對患者進(jìn)行HBsAg篩查（IVA）。若患者HBsAg陽性，如果有臨床適應(yīng)癥（IA）則可開始口服核苷類藥物治療。或者在免疫抑制治療或化療開始前即以拉米夫定進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月（IA）。恩替卡韋和替諾福韋也可用于預(yù)防性治療（IIIA）。

    15-2：準(zhǔn)備接受抗CD20藥物治療的患者，需要篩選抗-HBc，若為陽性則需要密切監(jiān)測HBVDNA水平（IVA）。

    推薦建議16：

    16-1：HBV感染相關(guān)肝衰竭檢測到HBVDNA的患者均應(yīng)給予核苷（酸）類似物治療（IVA）。拉米夫定聯(lián)合低劑量HBIG（第1周，400~800U，肌肉注射，每日1次；以后長期給予，400～800 U，每月1次），可安全面有效地預(yù)防異體移植物的HBV再感染（IIA）?？煽紤]拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或者恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防（IIA）。

    16-2：肝移植術(shù)至少1年后，以阿德福韋取代HBIG進(jìn)行預(yù)防，可獲得安全面經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果（IIA）。對于被認(rèn)為是“低風(fēng)險(xiǎn)”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期改為拉米夫定單獨(dú)治療（IA）。

    16-3：未感染過HBV的患者，若接受抗-HBc陽性供體的肝臟，則應(yīng)長期使用拉米夫定或HBIG進(jìn)行預(yù)防（IIIA）。

    推薦建議17：對于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應(yīng)該應(yīng)用核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療，正如沒有發(fā)展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進(jìn)行處理（IIIB）。肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開始核苷類藥物抗病毒治療（IIA）。

    尚未解決的問題和需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域：

    1. 在制定治療方案時(shí)，是否需要常規(guī)檢測HBV基因型？

    2. 對慢性HBV感染的兒童患者如何制定抗病毒治療策略？“必要性”及“應(yīng)答的可能性”如何？

    3. 對慢性HDV感染的患者，是否有更有效的治療措施？

    4. 糖皮質(zhì)激素撤除激發(fā)、核苷類藥物沖擊治療，或其他免疫調(diào)節(jié)藥物或免疫調(diào)節(jié)治療手段的作用？

    5. 能增強(qiáng)療效的最佳聯(lián)合治療方案是什么？

    6. HBsAg定量在治療決策中的作用如何，例如能否作為早期停藥的指標(biāo)？

    7. 更多的非侵入性的肝纖維化檢查的對比研究。

    8. 多重耐藥的最佳處理方式如何？