來自美國康奈爾大學(xué)的研究人員將蛋白互作網(wǎng)絡(luò)與關(guān)于互作蛋白配體結(jié)構(gòu)信息整合到一起生成了一個(gè)可定位疾病相關(guān)突變的三維平臺(tái)。這一研究成果發(fā)表在《自然—生物技術(shù)》（Nature biotechnology）雜志上。

    盡管多年來大量的實(shí)驗(yàn)研究揭示出了長長的與人類疾病相關(guān)的基因突變名單，且現(xiàn)在還在持續(xù)的增長。然而現(xiàn)在對(duì)于科研人員而言揭示出患者細(xì)胞、組織和機(jī)體真正的問題所在仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。其關(guān)鍵在于無論是在健康狀態(tài)或是疾病狀態(tài)，基因型與表型之間的關(guān)系都是極端復(fù)雜的。由單個(gè)突變導(dǎo)致的單基因病是少有的例外。

    探索這一問題的一種重要方法就是解析疾病突變對(duì)于蛋白質(zhì)互作的影響及機(jī)制。這是現(xiàn)任康奈爾大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算生物學(xué)系、Weill細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所助理教授于海源（Haiyuan Yu）自成立個(gè)人實(shí)驗(yàn)室伊始便開始從事的研究工作。最初，于博士和他的同事們利用來自文獻(xiàn)和獲得驗(yàn)證的高通量酵母雙雜交的數(shù)據(jù)集中的信息，經(jīng)仔細(xì)審核后構(gòu)建了一個(gè)的直接互作人類蛋白質(zhì)圖譜。但是于博士認(rèn)為僅僅有物理互作數(shù)據(jù)還不夠。于海源說：“當(dāng)人們談起蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，他們將其描述為一種數(shù)學(xué)圖譜，蛋白質(zhì)只是其中的圓點(diǎn)，數(shù)學(xué)圓點(diǎn)；沒有形狀也沒有結(jié)構(gòu)。但是我們知道事實(shí)并非如此；從根本上講在細(xì)胞中蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)于它的功能有著重要的影響。

    對(duì)于那些蛋白配對(duì)晶體結(jié)構(gòu)（又稱為‘共晶體’結(jié)構(gòu)）已獲得解析的互作人類蛋白，研究人員將它們的界面結(jié)構(gòu)（interface structures）添加到了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中。然而對(duì)于大部分推測存在互作的人類蛋白，研究人員還無法獲得這些信息。于是于博士重新整理過去獲得的大量生物信息學(xué)數(shù)據(jù)，利用一種同源建模方法預(yù)測了蛋白質(zhì)互作界面的結(jié)構(gòu)。

    例如，對(duì)于特定的人類蛋白質(zhì)互作，假如存在有酵母同源蛋白的共-晶體結(jié)構(gòu)，于博士和同事就會(huì)利用這一信息和序列同源性預(yù)測人類蛋白質(zhì)的界面；這種基于同-晶體數(shù)據(jù)確定它的確提供了可靠預(yù)測的策略，尤其值得關(guān)注。研究人員將實(shí)驗(yàn)信息、預(yù)測結(jié)構(gòu)信息與人類結(jié)構(gòu)互作網(wǎng)絡(luò)（hSIN）生成的雙向互作網(wǎng)絡(luò)組合到了一起。在這4222種雙向互作（2816種蛋白質(zhì)）中，研究人員通過同源建模對(duì)于其中三分之二的界面結(jié)構(gòu)進(jìn)行了預(yù)測。隨后利用構(gòu)建的平臺(tái)，于博士和同事們整理了在線《人類孟德爾遺傳》（0nline Mendelian Inheritance in Man，OMIM）和人類基因變異數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database），在hSIN上大約600種基因中發(fā)現(xiàn)了超過2萬疾病相關(guān)突變。

    那么科學(xué)家們?cè)谶@一疾病鳥瞰圖中看到了什么？在研究論文中，他們提到了部分的觀察結(jié)果，指出疾病相關(guān)基因錯(cuò)義突變大量富集在蛋白質(zhì)的互作界面。他們研究了基因多效和位點(diǎn)異質(zhì)性效應(yīng)的基礎(chǔ)，提出了關(guān)于疾病相關(guān)變異效應(yīng)的分子假說。應(yīng)該指出的是，他們應(yīng)用的是定位在hSIN上的突變數(shù)據(jù)集；因此這一分析在其他疾病變異的運(yùn)用能力還有待進(jìn)一步考察。最后，于博士和同事還利用hSIN預(yù)測了182種不同疾病中的292個(gè)疾病相關(guān)新基因。

    在當(dāng)前的研究工作中，科研人員只能借助于實(shí)驗(yàn)如酵母雙雜交系統(tǒng)驗(yàn)證少數(shù)的觀察結(jié)果。于海源博士希望能夠在未來將其推動(dòng)到完全不同的規(guī)模。他設(shè)想能將hSIN導(dǎo)出的疾病變異對(duì)蛋白互作的影響預(yù)測結(jié)果與高通量的快速實(shí)驗(yàn)檢測相結(jié)合。

    在人類疾病機(jī)制被完全了解前還需經(jīng)歷一段漫長的道路。首先，諸如hSIN等互作網(wǎng)絡(luò)沒有將細(xì)胞或組織類型考慮在內(nèi)，不過至少對(duì)于一般蛋白質(zhì)互作圖譜上的疾病變異整體效應(yīng)正逐漸變得越來越清晰。