降膽固醇治療即將進(jìn)入后他汀時代？不會，在可預(yù)見的將來，降膽固醇藥物的格局不會發(fā)生大的改變。所謂“后他汀時代”只是虛幻，三足鼎立的局面也不會出現(xiàn)，他汀一枝獨秀的現(xiàn)狀仍將持續(xù)。

    2015年美國ACC年會即將召開，此間預(yù)期將公布關(guān)于PCSK9抑制劑的OSLER研究的一些新數(shù)據(jù)。今天接受一家媒體采訪，請我結(jié)合該研究談?wù)剬τ诮的懝檀妓幬锔窬肿兓念A(yù)期，我的回答很簡單：“不會有太大的變化，至少近5年內(nèi)不會有誰能夠撼動他汀的基石地位。”

    繼IMPROVE-IT研究為膽固醇吸收抑制劑所帶來的驚喜之后，關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床前期試驗也捷報頻傳?，F(xiàn)有研究表明，這類新藥具有強(qiáng)效降膽固醇作用，為其臨床應(yīng)用展現(xiàn)了良好前景。正是由于上述背景，有人認(rèn)為“后他汀時代”已經(jīng)來臨，也有人推測由他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑所組成的三足鼎立局面正在浮現(xiàn)。

    我認(rèn)為不會的，這些都不會發(fā)生。原因很簡單：迄今為止，無論在降膽固醇作用方面，還是在改善臨床預(yù)后方面，他汀均擁有者最為充分的證據(jù)，這是其他類型降膽固醇藥物望塵莫及的。從1994年4S研究揭曉至今，他汀的輝煌已經(jīng)持續(xù)20余年，并且仍將持續(xù)下去。他汀在動脈粥樣硬化性心血管病的一級預(yù)防和二級預(yù)防中的基石地位在近年內(nèi)不可能被動搖。雖然SHARP研究與IMPROVE-IT研究為膽固醇吸收抑制劑的臨床應(yīng)用奠定了初步基礎(chǔ)，但依折麥布的臨床獲益是在他汀治療基礎(chǔ)上實現(xiàn)的。百年學(xué)說“膽固醇理論”認(rèn)為，降低膽固醇水平是患者獲益的根本機(jī)制。依折麥布單藥治療的降膽固醇作用較弱，單獨應(yīng)用的價值并不大（除非患者不能耐受他汀治療）。換言之，只有依附于他汀，膽固醇吸收抑制劑的臨床價值才能得到充分體現(xiàn)。因此，依折麥布既不會挑戰(zhàn)他汀的臨床地位，也不會與他汀平起平坐。盡管如此，由于10mg依折麥布聯(lián)合常規(guī)劑量他汀的降膽固醇幅度與大劑量強(qiáng)效他汀相當(dāng)，但安全性更佳，因而他汀聯(lián)合依折麥布的治療模式將會對大劑量他汀治療策略形成挑戰(zhàn)。

    對于PCSK9抑制劑，大家可能較為陌生。PCSK9是一種分泌型絲氮酸蛋白酶，可與LDL受體結(jié)合，抑制其再循環(huán)，減弱肝臟對血漿LDL-C的代謝能力。而PCSK9抑制劑可以干擾這一過程，促進(jìn)LDL-C從血液循環(huán)中清除。我們知道，他汀類藥物的主要作用機(jī)制是減少肝臟合成膽固醇，膽固醇吸收抑制劑則是減少腸肝循環(huán)過程中膽固醇的吸收，因而PCSK9抑制劑與前兩類藥物具有完全不同的作用機(jī)制?，F(xiàn)有研究顯示，此類藥物可使LDL-C降低50%左右，這一降幅可與強(qiáng)效他汀相媲美。即便如此，這類新藥短期內(nèi)也不能與他汀抗衡。首先，是臨床終點研究證據(jù)的缺乏。此類藥物長期應(yīng)用的有效性和安全性（特別是對臨床心血管事件的影響）尚待隨訪時間足夠長、樣本規(guī)模足夠大的隨機(jī)化臨床研究證實。其次，此類藥物是注射劑型，雖然每一兩周注射一次，依然會對患者依從性產(chǎn)生影響。第三，也是最為重要的原因，就是價格因素。由于前期研發(fā)費用昂貴，此類新藥上市后的價格肯定不菲。由于他汀的價格逐漸降低，即使若干年后PCSK9抑制劑被證實具有與他汀相似的臨床療效與安全性，其高昂的治療費用也會成為推廣應(yīng)用的瓶頸。因此其臨床應(yīng)用空間可能僅限于經(jīng)過他汀伴或不伴依折麥布治療后效果欠佳的少數(shù)高膽固醇血癥（特別是膽固醇水平嚴(yán)重升高的家族性高膽固醇血癥）患者。

    由上述分析可見，無論膽固醇吸收抑制劑還是PCSK9抑制劑均不可能擁有與他汀相似的地位，二者只能作為他汀類藥物的補(bǔ)充，以配角的身份出現(xiàn)。所謂“后他汀時代”或三足鼎立局面，只是魅力無限的海市蜃樓，至少在未來5-10年內(nèi)可以這樣認(rèn)為。