一項(xiàng)新的研究顯示，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者服用雌三醇+醋酸格拉默與單用后者相比，其1年復(fù)發(fā)率顯著降低，但2年后兩組區(qū)別減小。在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好。雌三醇是一種性激素，可從妊婦尿中檢出。雌激素的作用比雌酮弱。在胎兒的腎上腺里生成的脫氫表雄酮，在肝臟里經(jīng)16α羥基化后，在胎盤(pán)里芳構(gòu)化而成為雌三醇。隨著妊娠的進(jìn)行，在尿中的排出量逐漸增加，至分娩后銳減。作為緩和的性激素試劑，經(jīng)口服可治療更年期障礙等。

    Voskuhl教授指出，目前神經(jīng)科醫(yī)生尚不能憑這項(xiàng)研究建議女性多發(fā)性硬化患者開(kāi)始服用雌三醇，我們需要等到有效性驗(yàn)證試驗(yàn)完成后再做決定，而且要權(quán)衡女性多發(fā)性硬化患者服藥的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。

    研究概述

    有研究顯示，女性在妊娠期間性激素水平升高，此時(shí)MS患者的復(fù)發(fā)率降低。雌三醇是一種天然雌激素，在妊娠期間其血清水平升高至少一半。

    這是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)，納入164例女性RRMS患者，年齡在18-50歲之間，來(lái)自美國(guó)16個(gè)中心，均不在妊娠或哺乳期。受試者的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）得分為0-4.5分。

    復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或先前的癥狀惡化；（2）癥狀持續(xù)至少48小時(shí)；（3）在之前的30天病情穩(wěn)定或改善；（4）客觀變化由一位神經(jīng)科醫(yī)師確認(rèn)。

    患者被隨機(jī)分配到醋酸格拉默+雌三醇（8mg/日）組（聯(lián)合用藥組）或醋酸格拉默+安慰劑組（對(duì)照組）。聯(lián)合用藥組的患者還使用了黃體酮，對(duì)照組仍給予安慰劑。所有患者在隨機(jī)后2月內(nèi)給予醋酸格拉默注射。

    聯(lián)合用藥組（n=83）中有70例完成了1年研究，60例完成2年研究。對(duì)照組（n=81）中分別為63例和56例。

    12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合用藥組確認(rèn)的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，p值為0.0326,調(diào)整基線特征后p值為0.0306;與對(duì)照組相比，確認(rèn)和未確認(rèn)的復(fù)發(fā)率降低45%（P=0.0216,調(diào)整基線特征后P=0.0234）；24個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)率降低32%（P=0.1549,調(diào)整基線特征后P=0.1527）總體來(lái)說(shuō)，雌三醇的安全性、耐受性良好。對(duì)照組有6例因病情復(fù)發(fā)住院，聯(lián)合用藥組有2例。兩組發(fā)生月經(jīng)不規(guī)律的分別為26例和4例。經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)的子宮肌瘤兩組無(wú)差異；經(jīng)**X線檢查的乳腺癌在兩組也沒(méi)有差異。Voskuhl指出，雌三醇較其他雌激素更安全。在歐洲和亞洲雌三醇用來(lái)治療更年期癥狀的劑量為2mg,低于本研究中的8mg.

    雌三醇的雙重保護(hù)效應(yīng)

    Voskuhl博士指出，雌三醇對(duì)大腦可能有雙重保護(hù)路徑。MS模型中使用廣泛雌激素主要是基于它的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。

    抗炎主要發(fā)生在外圍免疫系統(tǒng)，使大腦遭受更少的免疫攻擊。我們和其他研究者都在MS老鼠模型和女性MS臨床試驗(yàn)中觀察到過(guò)這種免疫調(diào)節(jié)，其免疫反應(yīng)變化與孕期的免疫變化一致。

    雌三醇的直接神經(jīng)保護(hù)作用來(lái)自于藥物進(jìn)入大腦（甚至沒(méi)有病變的組織，如灰質(zhì)）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合，以防止它們損傷。

    研究還顯示，雌三醇可改善患者的認(rèn)知測(cè)試成績(jī)。12個(gè)月時(shí)，聽(tīng)覺(jué)連續(xù)加法測(cè)試（PASAT）改善5.5%-6%（3分），該測(cè)試用于評(píng)估信息處理和注意力。在24個(gè)月時(shí)認(rèn)知功能仍有較大改善。對(duì)照組在24個(gè)月時(shí)對(duì)照組認(rèn)知功能也有所改善。Voskuhl解釋，超過(guò)一種機(jī)制可能參與了雌三醇的認(rèn)知功能改善作用。例如，有些研究表明雌激素可以增加非MS患者的樹(shù)突分支和突觸的形成，卵巢切除的30+歲健康女性使用雌激素也可改善認(rèn)知功能。Voskuhl說(shuō)，在小鼠MS樣疾病模型中我們也觀察到使用雌三醇的模型有新突觸形成，相關(guān)的電生理學(xué)指標(biāo)改善，以及髓鞘再生現(xiàn)象。

    Walter Koroshetz博士（美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所副主任）認(rèn)為，本研究的結(jié)果令人鼓舞，應(yīng)該考慮下一步的更大規(guī)模的研究。目前，我們不推薦雌激素作為女性MS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。患者在改變治療計(jì)劃之前應(yīng)與自己的醫(yī)生討論。