來自第二軍醫(yī)大學的研究人員在新研究中證實HNF4-NF-κB反饋環(huán)調控了肝癌進展。這一重要研究發(fā)現已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)接受并在線發(fā)布。

    中國工程院院士王紅陽(Hong-Yang Wang)教授以及第二軍醫(yī)大學的謝渭芬(Wei-Fen Xie)教授是這篇文章的共同通訊作者。王紅陽院士長期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子病理機制和細胞信號轉導有重要建樹。謝渭芬的主要研究方向為慢性肝病的診治。

    原發(fā)性肝癌是世界第五大常見腫瘤之一,其死亡率在惡性腫瘤中為第三位。原發(fā)性肝癌患者中有85%到90%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌起病隱匿、惡性程度高、侵襲轉移快,其治療仍是世界性難題。

    肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細胞核因子受體超家族中的一員,其編碼基因位于人染色體20q13.12，包含12個外顯子和11個內含子。不同的組織中、不同細胞分化程度、不同發(fā)育階段，HNF4α具有不同的亞型。HNF4α在肝臟高表達，在腎臟、小腸、肌肉和胰腺中亦有少量表達。

    HNF4α處于轉錄因子“網絡調控”上游，以同源二聚體的形式與DNA結合，能與40余種靶基因的啟動子和增強子相互作用以調控肝功能相關的基因表達，參與糖、脂肪酸、膽固醇的代謝，肝臟解毒、膽汁酸代謝和蛋白質合成，亦激活編碼細胞黏附分子、細胞外基質、細胞骨架蛋白的基因，是肝細胞分化和功能維持較為關鍵的轉錄因子。然而對于HNF4α在肝細胞癌進展中所起的作用還有待闡明。

    在這篇文章中，研究人員報告稱證實HNF4α表達下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關，預測著患者預后不良。在轉移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內外異位表達HNF4α可抑制肝癌細胞轉移。研究人員發(fā)現，異位HNF4α表達是通過一種IKK非依賴性的機制抑制了RelA (p65)表達及和核易位，損害了NF-кB激活。

    他們證實HNF4α在轉錄水平上上調了miR-7和miR-124，后兩者通過與RelA-3’UTR互作抑制了RelA表達。此外，在肝癌細胞中NF-κB上調miR-21表達，通過下調HNF4α-3’UTR活性降低了HNF4α的水平。

    由此，新研究揭示出了肝癌中包括miR-124、miR-7和miR-21在內的一個HNF4-NF-κB反饋回路，組合HNF4和NF-κB能夠更強有力地預測患者的預后。這些研究結果不僅擴寬了我們對于肝臟炎癥和癌癥發(fā)生發(fā)展的認識，還為肝癌提供了一些新的預后生物標記物以及治療靶點。