皮膚瘙癢是尿毒癥最常見的臨床表現(xiàn)之一。早期研究報(bào)告尿毒癥瘙癢癥發(fā)生率為22%～86%，兒童尿毒癥瘙癢癥發(fā)生率約9.1%。DOPPSⅠ和DOPPSⅡ研究分別報(bào)告維持性血液透析患者瘙癢癥發(fā)生率高達(dá)45%和42%。

    尿毒癥瘙癢癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)研究還顯示尿毒癥瘙癢癥是尿毒癥患者死亡的一個(gè)不可忽視的相關(guān)因。瘙癢雖然不是導(dǎo)致CKD患者死亡的直接因素，但它作為一個(gè)相關(guān)因素已經(jīng)普遍被人們所重視。本文就尿毒癥瘙癢癥的發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及治療進(jìn)展等作一綜述。

    一、瘙癢發(fā)生的神經(jīng)生理

    研究發(fā)現(xiàn)，皮膚感受瘙癢需外周感受器、傳入通路和中樞感覺器官共同完成。瘙癢的外周感受器為無髓鞘的C型纖維末梢，雖然這些瘙癢相關(guān)的C型纖維在解剖學(xué)上與痛覺的傳入纖維相同，但功能不同，這種在傳入神經(jīng)纖維中發(fā)現(xiàn)的慢傳導(dǎo)的C型纖維被認(rèn)為是傳導(dǎo)瘙癢信號(hào)的特殊途徑。

    沖動(dòng)由無髓鞘的C型纖維經(jīng)脊髓的背側(cè)傳至脊髓后角細(xì)胞，通過對側(cè)的脊髓丘腦束上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在丘腦與下丘腦之間形成網(wǎng)狀傳遞系統(tǒng)，直達(dá)軀體感覺皮層，繼而引起強(qiáng)烈的搔抓欲。

    外周和中樞形成特殊的反應(yīng)模式和投射是瘙癢形成的神經(jīng)通路基礎(chǔ)。皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞在瘙癢的發(fā)病中具有重要作用。病理?xiàng)l件下，角質(zhì)形成細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子、胺類、神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子、類**和類花生酸等多種內(nèi)源性致癢物質(zhì)，**肥大細(xì)胞釋放組胺或直接**皮膚C型纖維末梢誘發(fā)皮膚瘙癢。

    組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一，其他介質(zhì)還包括蛋白酶、5??羥色胺、白介素??2、白介素??31、白三烯B4、乙酰膽堿、**樣肽等。肥大細(xì)胞等釋放多種瘙癢介質(zhì)，從而激活C型纖維末梢的瘙癢感受器，其中肥大細(xì)胞的解剖學(xué)位置和皮膚神經(jīng)傳入纖維很近，它們之間存在密切的遞質(zhì)聯(lián)系，相互應(yīng)答相互作用產(chǎn)生正反饋，引發(fā)瘙癢。

    二、尿毒癥瘙癢癥發(fā)病機(jī)制

    尿毒癥瘙癢的形成是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，它與下列多種尿毒癥因素及非尿毒癥因素有關(guān)，但目前尚無可靠證據(jù)表明以下因素能夠***導(dǎo)致尿毒癥瘙癢的發(fā)生。

    1.皮膚水分含量減少：

    皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的表現(xiàn)之一，原因可能為皮脂腺和汗腺的萎縮、外分泌功能障礙、皮膚角質(zhì)層pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等。研究表明，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性。

    2.免疫炎癥假說：

    該假說認(rèn)為，尿毒癥瘙癢是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚疾病。研究顯示，有瘙癢癥狀的透析患者，其免疫系統(tǒng)中的CXC趨化性細(xì)胞因子受體3（CXCR3）與γ??干擾素的表達(dá)均明顯高于無瘙癢癥狀的患者。

    此外，這些患者血清中的C反應(yīng)蛋白、IL??6等炎性標(biāo)記物也較無瘙癢癥狀的患者有所增加，而血漿白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較無瘙癢者減低，表明尿毒癥瘙癢發(fā)生的本質(zhì)是一種炎癥反應(yīng)。

    3.**類物質(zhì)假說：

    **樣物質(zhì)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，是免疫系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)因子，尿毒癥瘙癢與機(jī)體皮膚細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的**類μ??受體過度表達(dá)有關(guān)，這是內(nèi)源性**系統(tǒng)的紊亂引起的。

    尿毒癥患者血清中β??內(nèi)啡肽/強(qiáng)啡肽比值的升高可導(dǎo)致μ受體的過度激活，同時(shí)伴隨κ受體的下調(diào)。κ受體激動(dòng)劑納呋拉啡和μ受體拮抗劑納曲酮可改善血透患者的瘙癢癥狀，這也進(jìn)一步證實(shí)了**類物質(zhì)在瘙癢發(fā)生中的可能作用。

    4.組胺與甲狀旁腺激素機(jī)制：

    血漿中組胺水平的升高可能與瘙癢的發(fā)生有關(guān)。PTH能**肥大細(xì)胞增生，進(jìn)而引起組胺釋放增加。有研究顯示，尿毒癥皮膚瘙癢患者血清中組胺水平較無皮膚瘙癢者明顯增高，用5 羥色胺3受體拮抗劑在一定程度上能起到抑制瘙癢的作用。

    但是患者皮膚瘙癢的嚴(yán)重程度與血漿中組胺水平的高低并無一定的聯(lián)系。有報(bào)道稱，行甲狀旁腺切除術(shù)后的患者，其瘙癢癥狀可完全消失。但是，并不是所有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者都會(huì)有瘙癢的發(fā)生。

    此外，真皮細(xì)胞的增生與血清PTH濃度沒有直接關(guān)系，而無瘙癢患者的肥大細(xì)胞數(shù)量和血清PTH濃度與尿毒性瘙癢患者相比，也無明顯區(qū)別。另外，PTH可進(jìn)一步促進(jìn)鈣鹽、鎂鹽等在皮膚的沉積，引起皮膚瘙癢。

    此外，尿毒癥瘙癢的發(fā)生還與透析方案的選擇、蛋白質(zhì)衍生物、貧血等有關(guān)。部分血液透析的尿毒癥患者瘙癢癥狀增加，其原因可能是透析增加了患者與致癢物質(zhì)（如消毒用的碘、環(huán)氧樹脂，福爾馬林、環(huán)氧乙烷及甲醛等）的接觸。

    三、尿毒癥瘙癢癥的臨床表現(xiàn)

    尿毒癥皮膚瘙癢主要表現(xiàn)為全身或局部不同程度的瘙癢，發(fā)生部位以背部、四肢、胸部和頭部為常見。尿毒癥瘙癢癥輕重不一，癥狀較輕者可間歇發(fā)作，每次持續(xù)若干分鐘，而癥狀較重者可持續(xù)較長時(shí)間發(fā)作，夜間往往是癥狀最重的時(shí)候。

    許多因素（如高溫、出汗和情緒激動(dòng)等）可加重瘙癢，寒冷、熱水沖淋可減輕癥狀。瘙癢程度與患者年齡、性別、所患腎臟病類型無明顯相關(guān)。由于瘙癢是患者的主觀感覺，有明顯的個(gè)體差異。

    目前最常使用的瘙癢程度評(píng)價(jià)方法是可視模擬評(píng)分法（Visual**oguescale，VAS），即用一條長約10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0分”端和“10分”端。

    “0分”表示無癢，“10分”表示難以忍受的瘙癢，測評(píng)時(shí)將有刻度的一側(cè)背向患者，患者根據(jù)自己的感受，在0～10分之間標(biāo)出自己的瘙癢程度。VAS＜4.0為輕度瘙癢癥，4.0～6.9為中度瘙癢癥，VAS＞7.0則為重度瘙癢癥。

    研究顯示，中重度尿毒癥瘙癢癥分別占瘙癢癥患者28.0%和25.7%[9]。尿毒癥患者皮膚經(jīng)搔抓后可出現(xiàn)繼發(fā)性損害，如抓痕、血痂、色素沉著、濕疹和皮膚肥厚，也可產(chǎn)生表皮脫落、反復(fù)感染、結(jié)節(jié)癢疹和皮膚苔蘚樣變等皮膚損傷。

    尿毒癥瘙癢還可引起患者睡眠障礙、焦慮、抑郁，形成慢性疲勞，極大地影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示，重度瘙癢癥患者中，30.48%受到持續(xù)不斷的瘙癢影響，15.67%夜間無法入眠；中度瘙癢癥為10.42%受到持續(xù)不斷的瘙癢影響，2.08%夜間無法入眠。

    中重度瘙癢癥與抑郁癥狀調(diào)整后比值比（adjustedoddsRatio，AOR）分別為1.51和1.73。DOPPS研究認(rèn)為，瘙癢雖然不是導(dǎo)致CKD患者死亡的直接因素，但睡眠質(zhì)量是影響CKD患者預(yù)后的一個(gè)重要因素。Narita等則認(rèn)為，重度尿毒癥瘙癢癥與死亡率有關(guān)，危險(xiǎn)比（HazardRatio，HR）為1.595。

    四、尿毒癥瘙癢癥的治療

    由于尿毒癥瘙癢癥由多種因素引起，確切的病因尚不十分明確，治療方法雖有多種，但沒有一種藥物或方法能達(dá)到滿意的療效。

    1.尿毒癥瘙癢癥的常用治療方法

    （1）局部治療：

    不含香水及其他添加劑的皮膚潤滑劑可提高角質(zhì)層的水合作用，防止水分蒸發(fā)，從而改善皮膚干燥。非隨機(jī)對照研究顯示，含水性80%的皮膚潤滑劑可明顯改善尿毒癥患者瘙癢癥狀。

    從辣椒植物中提取的辣椒辣素可有效減少皮膚表面C型神經(jīng)末梢的P物質(zhì)釋放而減輕瘙癢。隨機(jī)對照研究顯示，中重度瘙癢的患者每天4次局部應(yīng)用0.025％辣椒辣素乳膏（Capsaicin），癥狀可得到明顯緩解。

    另一隨機(jī)對照研究卻認(rèn)為，局部應(yīng)用0.05％辣椒辣素乳膏，未能明顯改善尿毒癥患者瘙癢癥狀。辣椒辣素在局部治療中可能顯示一定作用，但它并不適用于大范圍及全身的瘙癢癥狀?；颊叱Ｒ蚱湟馃茦犹弁炊鵁o法堅(jiān)持使用，且由于費(fèi)用原因，辣椒辣素未能得到廣泛應(yīng)用。

    他克莫司可以阻止Th1淋巴細(xì)胞的分化，從而抑制IL??2的產(chǎn)生。小樣本非隨機(jī)對照研究顯示他克莫司軟膏可一定程度改善瘙癢癥狀。美國FDA在2006年指出，鑒于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用他克莫司乳膏會(huì)增加皮膚癌的危險(xiǎn)性，因此不贊成長期使用。

    Young等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1%普莫卡因洗液可使尿毒癥患者的瘙癢程度下降61%，而對照組為12%。這預(yù)示著普莫卡因作為一種安全、方便、有效的局部止癢藥，未來可能廣泛用于尿毒癥瘙癢患者。

    （2）物理治療：

    寬譜中波紫外線（UVB，波長280～315nm）對尿毒癥瘙癢的治療有一定幫助。UVB緩解瘙癢的確切機(jī)制尚不清楚，可能與抑制淋巴細(xì)胞活性，減少淋巴因子生成有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[17]入組了3項(xiàng)隨機(jī)對照研究和3項(xiàng)觀察性研究，顯示**法可有效緩解尿毒癥瘙癢癥狀，無明顯不良反應(yīng)。

    （3）系統(tǒng)治療：

    加巴噴丁是一種γ??氨基丁酸類似物。具有抗驚厥作用。每次透析后給予患者服用100～300mg（起始劑量100mg）的加巴噴丁，可有效減輕尿毒癥患者的瘙癢癥狀。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)毒性方面，包括頭暈、嗜睡，有時(shí)也有疲勞和惡心等副作用。

    李林、梅長林等用100～300mg加巴噴丁治療頑固性尿毒癥皮膚瘙癢癥，12周后皮膚瘙癢癥狀明顯改善，瘙癢分布范圍減小，發(fā)作頻率降低，睡眠明顯改善，VAS評(píng)分較治療前顯著下降。

    服用加巴噴丁患者中，36%出現(xiàn)嗜睡、頭暈，而癥狀均在1周內(nèi)減輕或消失，沒有患者因此中斷治療；未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。**類κ??受體激動(dòng)劑納呋拉啡（Nalfurafine，TRK??820）可通過激活κ??受體而抑制瘙癢的產(chǎn)生，具有較高的安全性。

    目前，納呋拉啡經(jīng)靜脈給藥，在患者血液透析后使用，可明顯減輕瘙癢程度、搔抓以及睡眠障礙，但可能會(huì)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)如眩暈、失眠、頭痛、困倦、惡心等不良反應(yīng)。**類μ 受體拮抗劑納曲酮（Naltrexone）是否能改善透析患者的瘙癢癥狀仍有爭議。

    一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示5??HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）對尿毒癥患者瘙癢癥狀無明顯改善作用。但是Layegh等的研究表明，另一種高選擇性5??HT3受體拮抗劑格拉司瓊（Granisetron）則可以減輕尿毒癥瘙癢癥狀。

    Silva等通過交叉對照試驗(yàn)觀察到，服用沙力度胺（Thalidomide）后，80％透析患者的瘙癢癥狀有所改善。但由于它的致畸作用，沙力度胺僅用于非生育計(jì)劃的患者。長期服用沙力度胺還可導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)病。

    2項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，口服活性炭(6g/d)可明顯改善尿毒癥瘙癢癥狀。尼麥角林是一種多巴胺受體激動(dòng)劑及部分α??腎上腺素阻斷劑。一項(xiàng)交叉對照試驗(yàn)顯示，尼麥角林（口服30mg/d或透析中靜脈使用5mg）可有效緩解尿毒癥瘙癢。

    抗組胺藥物是臨床上常用的控制皮膚瘙癢藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是療效不盡人意，而且到目前為止缺乏足夠的臨床證據(jù)。

    （4）腎臟替代及相關(guān)治療：

    包括充分透析、甲狀旁腺手術(shù)，腎移植等。多項(xiàng)研究表明，血液透析聯(lián)合血液灌流可有效緩解頑固性尿毒癥瘙癢。對于某些患者，控制血清鈣離子，降低磷酸根離子和控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)也可以改善瘙癢癥狀。

    腎移植后患者的皮膚瘙癢可消失，而充分透析的效果遠(yuǎn)不如腎移植，由此也說明單用尿毒癥毒素不足以解釋尿毒癥患者皮膚瘙癢的病因。其他白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）和精神藥物（如多塞平）等對患者瘙癢癥狀的改善也有促進(jìn)作用。多塞平可同時(shí)改善焦慮、抑郁癥狀，建議監(jiān)測多塞平血藥濃度。

    2.尿毒癥瘙癢癥的分級(jí)治療

    （1）三級(jí)治療法：

    由JamisonD等提出以下分級(jí)治療方案。一級(jí)治療：局部或全身使用皮膚潤滑劑；局部應(yīng)用0.025％～0.1％辣椒辣素乳膏4～5次/天；提高血液透析充分性；口服抗組胺藥物。

    二級(jí)治療：口服加巴噴丁100～300mg，血液透析后3次/周；口服多塞平10mg2次/天；紫外線B（UVB）照射3次/周；局部使用2.2%γ??亞麻酸乳膏（月見草油）2次/天。

    三級(jí)治療：局部使用0.1%他克莫司軟膏2次/天；口服沙力度胺100mg1次/天；口服活性炭6g1次/天；透析中靜脈使用尼麥角林5mg/次；口服格拉司瓊1mg2次/天；納呋拉啡5μg血液透析后3次/周；腎移植。

    （2）五級(jí)治療法：

    由Lucio Manenti等提出在提高血液透析充分性、治療甲旁亢并糾正鈣磷代謝紊亂的前提下，進(jìn)行以下治療。一級(jí)治療：局部使用2.2%γ??亞麻酸乳膏2次/天。

    二級(jí)治療：口服加巴噴丁100mg血液透析后3次/周。三級(jí)治療：口服加巴噴丁300mg血液透析后3次/周。四級(jí)治療：紫外線B（UVB）照射3次/周。五級(jí)治療：局部使用**法。

    五、小結(jié)

    尿毒癥瘙癢癥是終末期腎臟病患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高，除了瘙癢癥狀，還可引起患者焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，且與尿毒癥死亡相關(guān)。

    目前臨床使用藥物治療僅能夠部分緩解癥狀。由于發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，尿毒癥瘙癢的治療仍然面臨著挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步深入研究。