近日，中科院上海巴斯德研究所的研究人員在瘧疾研究中取得重大突破。江陸斌（Lubin Jiang）研究員領(lǐng)導(dǎo)的小組證實(shí)，PfSETvs依賴性的組蛋白H3K36甲基化抑制了惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）的致病基因。此外，PfSETvs 敲除瘧原蟲可表達(dá)所有的 PfEMP1 蛋白，這一研究發(fā)現(xiàn)還為瘧疾疫苗開發(fā)提供了一條新的思路。
 

    在這項新研究中，研究人員證實(shí)惡性瘧原蟲變異沉默 SET 基因（PfSETvs）可編碼一種果蠅 ASH1 的直向同源物（orthologue ），控制了 var 基因上組蛋白 H3 的第 36 位賴氨酸三甲基化（H3K36me3）。敲除 PfSETvs 可導(dǎo)致幾乎所有的var基因在單個瘧原蟲細(xì)胞核中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，而所有蛋白質(zhì)均在單個感染的紅細(xì)胞上表達(dá)。PfSETvs 依賴性的 H3K36me3 存在于整個基因主體，包括轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上，沉默 var 基因。當(dāng) PfSETvs 在  var 基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和內(nèi)含子啟動子（intronic promoter）位點(diǎn)上低分布時，var 基因的表達(dá)與它們對應(yīng)的反義長鏈非編碼 RNA 轉(zhuǎn)錄像一致。

    變異抗原惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白1（PfEMP1），表達(dá)于惡性瘧原蟲感染的紅細(xì)胞表面，是瘧疾的一個重要毒力因子。每個瘧原蟲都有 60 個抗原性不同的變異 var 基因，每個基因編碼一個不同的 PfEMP1 蛋白。在感染過程中，無性繁殖瘧原蟲種群一次只表達(dá)一個基因，然后再切換表達(dá)一個新的變異抗原，利用這樣的免疫逃避機(jī)制來避開宿主抗體反應(yīng)。目前研究人員對于其余 59 個 var 基因沉默的機(jī)制仍不是清楚。

    這些研究結(jié)果揭示了 PfSETvs 依賴性的 H3K36me3 一個從所未知的作用：在惡性瘧原蟲中導(dǎo)致了 var 基因沉默。從而為我們提供了一個有可能存在于在其他真核生物中，通過 PfSETvs 直向同源物抑制基因表達(dá)的普遍機(jī)制。