抗菌藥物的誕生結(jié)束了感染性疾病無(wú)藥可醫(yī)的歷史，被公認(rèn)為是第二次世界大戰(zhàn)中與原子彈和雷達(dá)相并列的第3個(gè)重大發(fā)明。但隨著抗菌藥物在臨床的長(zhǎng)期使用，特別是不規(guī)范的濫用導(dǎo)致了日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問(wèn)題。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生往往導(dǎo)致臨床治療失敗。使病死率上升、住院時(shí)問(wèn)延長(zhǎng)及醫(yī)療費(fèi)用增加，已成為威脅人類健康的嚴(yán)重問(wèn)題。

　　2011年的世界衛(wèi)生日主題被定為“抵御耐藥性”。在全球，屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及腸桿菌（稱之為“ESKAPE”）的耐藥問(wèn)題已成為感染性疾病患者發(fā)病及死亡的重要原因。我國(guó)“ESKAPE”耐藥形式同樣不容樂(lè)觀（圖1）。我國(guó)院內(nèi)感染的致病菌以革蘭陰性菌為主，其中以腸桿菌最為多見(jiàn)。產(chǎn)ESBL的腸桿菌已成為院內(nèi)感染的主要耐藥菌。此外，不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥問(wèn)題也日益顯現(xiàn)。除亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、多黏菌素和米諾環(huán)素外，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其他受試藥物的敏感度均<50％，銅綠假單胞菌對(duì)受試藥物的敏感度均<80％。與耐藥革蘭陰性菌相比，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的檢出率則逐漸下降，由2005年的69.2％下降至51.7％。雖然耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌的檢出率呈上升趨勢(shì)，但目前其耐藥菌株的檢出率仍然很低，僅為3.6％。

　　近年來(lái)，相比耐藥菌的迅速增加，抗菌藥物的研發(fā)速度明顯減慢。對(duì)美國(guó)1983--2007年批準(zhǔn)上市的抗菌藥物調(diào)查結(jié)果顯示，1983--1987年上市的抗菌藥物達(dá)16種，此后，新上市的抗菌藥物數(shù)量逐漸下降，從2003至2007年，僅5種抗菌藥物上市，臨床可能面臨無(wú)藥可用的局面。面對(duì)以上嚴(yán)峻情況，應(yīng)如何應(yīng)對(duì)？一方面，需關(guān)注MDR感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，用好現(xiàn)有的抗菌藥物，提高臨床療效；另一方面，進(jìn)行抗菌藥物管理，努力減少耐藥菌的產(chǎn)生。

　　無(wú)論是“醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）指南”還是“粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)熱指南”中均將MDR感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇作為重要因素。2005年ATS制定的指南中明確指出，選擇HAP經(jīng)驗(yàn)性用藥的主要因素為患者是否存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn)或是否為晚發(fā)性肺炎。若患者為晚發(fā)性肺炎或存在MDR感染的高危因素，則推薦使用廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物；反之，則推薦抗菌譜較窄的抗菌藥物。MDR感染的高危因素包括：（1）近90d內(nèi)接受過(guò)抗芮藥物治療；（2）入院時(shí)間≥5 d；（3）所在社區(qū)或醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物的耐藥率高；（4）伴有健康護(hù)理相關(guān)性肺炎（HCAP）高危因素；（5）存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治療。其中HCAP的高危因素包括：近90d內(nèi)住院時(shí)間≥2d、居住于護(hù)理院或長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)、家庭靜脈滴注治療（包括抗菌藥物）、30d內(nèi)進(jìn)行透析治療、家庭創(chuàng)傷護(hù)理及家庭成員攜帶MDR。也有文獻(xiàn)報(bào)道，入住ICU、接受侵襲性治療（如鼻胃管、中心靜脈插管、尿路插管、機(jī)械通氣）也是MDR感染的高危兇素。同樣，在2010年IDSA發(fā)表的“粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)熱指南”中提到，若患者存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)，需調(diào)整患者起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案。如懷疑產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的患者，建議早期使用碳青霉烯類藥物；若懷疑MRSA或耐萬(wàn)占霉素腸球菌（VRE）感染，則建議加用萬(wàn)古霉素或利奈嘩胺治療。

　　除以上提到的高危囚素外，不同MDR致病菌感染的高危因素也略有不同，臨床中也可根據(jù)患者存在的不同高危因素來(lái)初步判斷可能是哪種MDR致病菌，從而選擇更加適合的治療方案。產(chǎn)ESBL菌感染與非產(chǎn)ESBL菌感染患者的MDR感染高危因素比較結(jié)果見(jiàn)表1。

　　對(duì)于其MDR的治療，其MDR感染的治療原則為：能選擇單藥治療的，盡量單藥治療；若單藥無(wú)法解決，則選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療。

　　產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療：由于藥物抗菌活性不佳（如頭孢他啶、頭孢吡肟）或存在接種物效應(yīng)（如頭孢吡肟、哌拉西林／他唑巴坦）等原因，上述藥物已不推薦用于產(chǎn)ESBL腸樸菌感染的治療。產(chǎn)ESBI的腸桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物的敏感性高（敏感度>98％），碳青霉烯類藥物單藥治療即可獲得較好的l臨床效果，病死率明顯下降，可作為產(chǎn)ESBI。腸桿菌感染的首選單藥治療藥物。

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療：若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；對(duì)于碳青霉烯敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，推薦碳青霉烯一線治療。對(duì)丁亞胺培南不敏感的菌株，使用亞胺培南聯(lián)合頭孢哌酮／舒巴坦具有協(xié)同作用，可用于MDR或泛耐藥（PDR）鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療。

　　銅綠假單胞菌感染的治療：對(duì)于單藥治療銅綠假單胞菌感染可能存在不足，目前，銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林／他唑巴坦的敏感性相對(duì)較高，但哌拉西林／他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染時(shí)。即使藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示敏感，當(dāng)哌拉西林／他唑巴坦的MIC值達(dá)32-64mg／L時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性使用哌拉西林／他唑巴坦治療則病死率顯著增加。因此，針對(duì)銅綠假單胞菌感染，建議采用聯(lián)合治療，目前常用的給藥方案為B-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類治療。研究結(jié)果顯示，亞胺培南聯(lián)合阿米卡星或異帕米星均具有協(xié)同作用，可用于銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療。

　　同時(shí)，應(yīng)注意抗菌藥物有時(shí)間依賴性和濃度依賴性。時(shí)間依賴性是指藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌M1C值的4～5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，當(dāng)藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，其殺菌活性及速率并無(wú)明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC的時(shí)間有關(guān)，如β-內(nèi)酰胺類等。評(píng)估該類藥物的PK／PD參數(shù)主要為體內(nèi)藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)問(wèn)（T）>MIC值。濃度依賴性是指藥物濃度越高，殺菌活性越強(qiáng)，此類型藥物主要有氨基糖苷類及氟喹諾酮類等。評(píng)估此類藥物的PK／PD參數(shù)主要為24h的時(shí)問(wèn)。濃度曲線下面積，／MIC（AUC／MIC）或最大血藥濃度／最低抑菌濃度（Co／MIC）。濃度依賴性藥物可通過(guò)減少給藥次數(shù)、增加給藥劑量或單次給藥使AUC／MIC和Co／MIC達(dá)到較高水平，從而獲得最大的抗菌作用。而時(shí)間依賴性藥物則主要通過(guò)多次給藥或延長(zhǎng)給藥時(shí)間來(lái)提高T>MIC時(shí)間，達(dá)到最佳療效。

　　抗菌藥物管理需要多學(xué)科。如感染學(xué)、藥劑學(xué)、微生物學(xué)及流行病學(xué)專家參與，包括2個(gè)核心策略（建立抗菌藥物管理小組，規(guī)范管理制度；限制抗菌藥物處方及預(yù)先控制耐藥）和7個(gè)補(bǔ)充策略（教育；以當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)為指導(dǎo)建立臨床操作指南；抗菌藥物循環(huán)使用，制定藥物使用順序；限制抗菌藥物的治療時(shí)間；聯(lián)合治療；降階梯治療；優(yōu)化給藥劑量；靜脈口服序貫治療）。在執(zhí)行降階梯治療時(shí)，需要醫(yī)生首先評(píng)估患者M(jìn)DR感染的風(fēng)險(xiǎn)，先進(jìn)行廣覆蓋，然后根據(jù)微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)確定具體感染細(xì)菌的種類。減少抗生素應(yīng)用種類或?qū)V譜抗生素?fù)Q為窄譜抗生素。

　　目前，細(xì)菌耐藥已成為威脅人類健康的重要問(wèn)題，因此，針對(duì)感染患者，應(yīng)評(píng)估患者是否存存MDR感染風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)不同的高風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合臨床特點(diǎn)，進(jìn)行差異化的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。為了避免MDR的泛濫，能單藥治療的盡量單藥治療（如產(chǎn)ESBL菌株感染。碳青霉烯類藥物單藥治療即可獲得較好的臨床療效），單藥無(wú)法解決問(wèn)題的，選擇有協(xié)同效應(yīng)的藥物聯(lián)合治療（如對(duì)鮑曼不動(dòng)感染，選擇亞胺培南聯(lián)合舒巴坦治療）；同時(shí)也應(yīng)考慮藥物存患者體內(nèi)的PK／PD特點(diǎn)，確定最佳給藥劑量和給藥方案，以獲得最佳療效。