本文節(jié)選自中國(guó)實(shí)用外科雜志2015年7月第35卷第7期《2015年NCCN臨床實(shí)踐指南關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌部分解讀》

    作者：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科 鄭新宇

    美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）由來自全美25個(gè)癌癥中心的不同領(lǐng)域的專家團(tuán)（panel）組成，每年發(fā)布各種惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的認(rèn)可和遵循。關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌，NCCN 并沒有***的臨床指南。NCCN 于2015-03-11發(fā)布了2015年2版乳腺癌指南，本文現(xiàn)對(duì)新版指南的Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌部分進(jìn)行說明與解讀。

    Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌是晚期乳腺癌，屬于不可治愈的疾病。治療的目的在于延長(zhǎng)生存期、控制腫瘤負(fù)荷、減少腫瘤相關(guān)的癥狀與并發(fā)癥以及提高生活質(zhì)量。顯而易見，因?yàn)榇嬖谶h(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，Ⅳ期乳腺癌主要應(yīng)以全身綜合治療為主，局部治療為輔的主體治療策略。

    2 Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌的綜合治療

    新版指南指出Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌的綜合治療可以延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量，但不可治愈。因此，應(yīng)以最小毒性的治療為首選。按此原則，低毒性的內(nèi)分泌治療的使用優(yōu)選于細(xì)胞毒性治療[3].

    新版指南建議Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌在考慮綜合治療時(shí)，首先根據(jù)是否存在骨轉(zhuǎn)移對(duì)其進(jìn)行分類，然后對(duì)這兩個(gè)亞群進(jìn)一步按照腫瘤激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）狀態(tài)再進(jìn)行分類。

    2.1 骨轉(zhuǎn)移的綜合治療

    破骨細(xì)胞活性的治療價(jià)值在于防止骨轉(zhuǎn)移病人骨折的發(fā)生；需要針對(duì)骨疼痛、脊髓壓迫進(jìn)行放射治療；同時(shí)處理高鈣血癥等骨骼相關(guān)事件（skeletal related events,SREs）[4].雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸或帕米膦酸二鈉已用于這一目的，對(duì)于預(yù)防SREs,二者均有廣泛的臨床試驗(yàn)支持[5-6].雙膦酸鹽類藥物使用是基于化療或內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上的；對(duì)于溶解性骨轉(zhuǎn)移唑來膦酸可能優(yōu)于帕米膦酸二鈉[7].目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持長(zhǎng)達(dá)2 年的使用雙磷酸鹽。

    Stopeck 等[4]針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示地諾塞麥（denosumab）對(duì)于預(yù)防SREs 發(fā)生具有雙膦酸鹽等效和時(shí)間優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于唑來膦酸，地諾塞麥?zhǔn)瞧乒羌?xì)胞功能調(diào)節(jié)因子。然而，沒有研究證實(shí)雙膦酸鹽或地諾塞麥對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的OS 有影響。雙膦酸鹽類藥物、地諾塞麥與頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw,ONJ）的發(fā)生有關(guān)。因此，推薦靜脈注射雙膦酸鹽或狄諾塞麥治療之前進(jìn)行口腔科檢查，而且牙科手術(shù)治療期間應(yīng)盡可能避免使用。其他ONJ 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括化療或激素的使用、不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣以及牙周病和牙膿腫[8].

    2.2 內(nèi)分泌治療

    新版指南建議雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性病人是初始內(nèi)分泌治療的適宜人群；二線內(nèi)分泌治療后，沒有高水平的證據(jù)來幫助選擇內(nèi)分泌治療的最佳順序。絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療包括非甾體芳香酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）；甾體芳香酶抑制劑（依西美坦）；血清雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下調(diào)劑（氟維司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟**）和高劑量雌激素（炔雌醇）。

    絕經(jīng)前婦女內(nèi)分泌治療包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）；黃體生成素釋放激素（LH）受體激動(dòng)劑（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手術(shù)或放射治療卵巢切除術(shù)；孕激素（孕酮）；雄激素（**）；高劑量雌激素（炔雌醇）。對(duì)于大多數(shù)絕經(jīng)前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治療的組合使用是合適的。

    對(duì)于ER 和PR 測(cè)定陰性的病人，內(nèi)分泌治療可能有效，特別是原發(fā)腫瘤陰性而軟組織和（或）骨轉(zhuǎn)移為主的病人[9-10];鑒于內(nèi)分泌治療相對(duì)較低的毒性以及原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的不一致性，進(jìn)一步測(cè)定原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶ER、PR 狀態(tài)十分必要。

    新版指南建議對(duì)于激素受體陰性而僅限于局部骨或軟組織轉(zhuǎn)移，或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人，無論其HER2 受體狀態(tài)；可考慮行內(nèi)分泌治療。對(duì)于絕經(jīng)后婦女，抗雌激素治療無效或超過1年以上的抗雌激素治療，選項(xiàng)包括芳香酶抑制劑，或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，或ER 調(diào)節(jié)劑。一些研究顯示，芳香化酶抑制劑可能比他莫昔芬有更好的獲益，但差異不大[11-13].

    對(duì)于既往抗雌激素治療或一年內(nèi)有抗雌激素治療的絕經(jīng)后病人，證據(jù)支持選擇性使用芳香化酶抑制劑作為首選一線治療復(fù)發(fā)性疾病[14].

    絕經(jīng)前婦女既往抗雌激素治療或1 年內(nèi)進(jìn)行過抗雌激素治療復(fù)發(fā)的病人，首選二線治療為卵巢切除或卵巢功能抑制后，按絕經(jīng)后病人實(shí)施內(nèi)分泌治療。而絕經(jīng)前病人無抗雌激素史，初始治療可以單用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或卵巢抑制、消融，然后按絕經(jīng)后病人實(shí)施內(nèi)分泌治療[15].對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，如果HER2 陽性，有限的證據(jù)顯示芳香化酶抑制劑加用曲妥珠單抗或拉帕替尼存在PFS優(yōu)勢(shì)[16-17].

    激素受體陽性病人內(nèi)分泌治療耐藥時(shí)有發(fā)生。一種耐藥機(jī)制是激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)正在研究mTOR 信號(hào)通路的抑制劑組合芳香酶抑制劑的使用。一項(xiàng)Ⅱ期RCT 評(píng)估了他莫昔芬單藥與他莫昔芬聯(lián)合依維莫司療效，中位隨訪13 個(gè)月后，意向治療分析顯示，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬與他莫昔芬單藥相比，可以看到改善的中位進(jìn)展時(shí)間（8.5 個(gè)月vs. 4.5 個(gè)月）；結(jié)果尚未正式發(fā)表。另一項(xiàng)絕經(jīng)后晚期Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，激素受體陽性的乳腺癌既往沒有經(jīng)過內(nèi)分泌治療，受試者隨機(jī)分為來曲唑加或不加mTOR 抑制劑temsirolimus,結(jié)果顯示無進(jìn)展生存期（PFS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果與BOLERO-2 臨床試驗(yàn)完全不同。但這兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果差異的原因尚不確定[18],可能與病人的選擇和既往內(nèi)分泌治療程度有關(guān)。

    Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BOLERO-2）針對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽性的晚期進(jìn)展或復(fù)發(fā)乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑制劑依維莫司。18 個(gè)月的隨訪后最終結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合依西美坦與依西美坦單藥相比，中位PFS 顯著延長(zhǎng)，分別是11.0 個(gè)月和4.1 個(gè)月[19].新版指南指出BOLERO-2 的證據(jù)是足夠令人信服的，可以考慮符合BOLERO-2 入組標(biāo)準(zhǔn)的依西美坦病人中加入依維莫司。

    許多絕經(jīng)前和絕經(jīng)后激素敏感的乳腺癌病人在疾病進(jìn)展時(shí)受益于序貫的內(nèi)分泌治療。因此，既往對(duì)于內(nèi)分泌治療腫瘤縮小或長(zhǎng)期穩(wěn)定的乳腺癌病人，在疾病的進(jìn)展時(shí)繼續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

    關(guān)于激素受體陽性的絕經(jīng)后病人的聯(lián)合內(nèi)分泌治療，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)得出不同的研究結(jié)果。一項(xiàng)研究中（FACT），聯(lián)合內(nèi)分泌治療并不優(yōu)于單藥阿那曲唑（疾病進(jìn)展時(shí)間HR=0.99;95% CI:0.81——1.20;P=0.91）[20].另一項(xiàng)研究（S0226）的結(jié)果顯示聯(lián)合阿那曲唑和氟維斯群均優(yōu)于單藥治療[21].亞組分析表明，未經(jīng)他莫昔芬輔助治療者更獲益。

    解讀全文：2015年NCCN 臨床實(shí)踐指南關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) 乳腺癌部分解讀2.3 細(xì)胞毒性化學(xué)治療

    新版指南指出，對(duì)于激素受體陰性、腫瘤不局限于骨或軟組織，以及有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或盡管激素受體陽性腫瘤內(nèi)分泌治療無效者應(yīng)給予化療。

    與單藥化療相比，聯(lián)合化療通常提供更高的治療反應(yīng)率和較長(zhǎng)的疾病進(jìn)展時(shí)間，聯(lián)合化療顯著增加毒性[22];然而，新版指南指出目前沒有令人信服的證據(jù)表明聯(lián)合化療優(yōu)于單藥序貫。

    標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療是繼續(xù)一線化療直至疾病進(jìn)展。副反應(yīng)可能需要通過減少劑量或在疾病進(jìn)展之前停止化療。有限的資料顯示連續(xù)化療與短療程化療相比，前者更易獲得PFS.由于缺乏總生存的獲益，對(duì)于連續(xù)化療還是短療程化療，需要權(quán)衡療效與總體生活質(zhì)量。專家組推薦的用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的單細(xì)胞毒性藥物和聯(lián)合化療方案均列于NCCN 指南中。

    2.3.1 單藥化療

    優(yōu)先使用的單藥選擇是基于療效、毒性及藥物使用時(shí)機(jī)。優(yōu)選的單劑中，包括蒽環(huán)類藥物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、紫杉烷類、紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、抗代謝藥物、卡培他濱和吉西他濱、非紫杉醇微管抑制劑、艾日布林（eribulin）、長(zhǎng)春瑞濱。

    eribulin 是一種非紫杉醇微管抑制劑，用于既往曾接受至少兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。之前的治療應(yīng)包括蒽環(huán)類紫杉類，無論輔助或解救治療。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，762 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人按2∶1 隨機(jī)分到eribulin或醫(yī)師選擇的治療組。eribulin 治療組OS 為53.9%而對(duì)照組為43.7%,中位OS 為13.1 個(gè)月vs.10.7 個(gè)月，顯著降低19%死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.041）；疾病進(jìn)展時(shí)間為3.7 個(gè)月vs 2.2 個(gè)月（P=0.14）[23].

    2.3.2 聯(lián)合化療方案

    專家組推薦的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱、卡鉑和紫杉醇、貝伐單抗。

    一系列臨床試驗(yàn)試圖確定貝伐單抗（一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體）在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用。包含722 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的E2100 隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥相比；PFS 顯著延長(zhǎng)（11.8 個(gè)月vs. 5.9 個(gè)月，HR=0.60,P<0.001）[24].一個(gè)類似的RCT 納入736 例病人隨機(jī)分為多西他賽聯(lián)合貝伐單抗對(duì)比多西他賽和安慰劑治療[25],結(jié)果證明含貝伐單抗組PFS 生存獲益（10.1 個(gè)月vs. 8.2 個(gè)月，HR=0.77,P=0.006）。而另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱顯著增加PFS（8.6 個(gè)月vs.5.7 個(gè)月，HR=0.69,P<0.001）[26].

    新版指南指出，如果聯(lián)合內(nèi)分泌治療，無論采用單藥還是聯(lián)合治療，均可觀察到序貫的治療效果。化療后局部病灶進(jìn)展并不一定意味著治療的失敗。轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人經(jīng)常出現(xiàn)許多局部病灶解剖部位的問題，這些病人往往可以從局部照射、手術(shù)或區(qū)域性化療中受益。

    2.3.3 HER2 靶向治療

    HER2 陽性的乳腺癌病人可以從HER2 靶向治療中獲益。新版指南建議如果腫瘤FISH 檢測(cè)HER2 陽性或IHC3 陽性，可實(shí)施HER2 靶向治療。腫瘤免疫組化0 或1+,FISH 或ISH 不擴(kuò)增，則HER2 靶向治療反應(yīng)率非常低[27].臨床實(shí)踐中免疫組化檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化和采用原位雜交檢測(cè)HER2 是一個(gè)值得關(guān)注的問題，而數(shù)據(jù)表明，假陽性的測(cè)定是很常見的[28].

    一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期RCT 比較了帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及曲妥珠單抗對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對(duì)于HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療的安全性和療效[29].該研究的主要終點(diǎn)是PFS;次要終點(diǎn)為PFS 調(diào)查者評(píng)估、客觀反應(yīng)率、OS 和安全性。共有808 例病人參加了這項(xiàng)試驗(yàn)。加用帕妥珠單抗組相比于曲妥珠單抗-多西他賽組，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示中位PFS 增加了6.1 個(gè)月[29].中位隨訪30 個(gè)月后，包含帕妥珠單抗組OS 也有顯著改善，死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了34%.因此，新版指南建議帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加用紫杉類為HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的一線治療的首選。

    既往曾用曲妥珠單抗治療的晚期腫瘤治療。新版指南建議應(yīng)持續(xù)阻斷HER2 活性，即使對(duì)于一線治療含曲妥珠單抗方案的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。因?yàn)閹讉€(gè)臨床試驗(yàn)證明，曲妥珠單抗治療的延續(xù)利益即使在既往有含曲妥珠單抗的治療疾病基礎(chǔ)上的進(jìn)展的情況下也存在[30];而且，長(zhǎng)期控制疾病的曲妥珠單抗使用的最佳時(shí)間目前是未知的。

    既往使用過曲妥珠單抗的首選方案是一種抗體-藥物偶聯(lián)藥物，曲妥珠單抗-Ado-emtansine（T-DM1）。一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)臨床Ⅲ期研究（EMILIA）評(píng)估了其療效及安全性，T-DM1 對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[31],T-DM1 證明在PFS 和OS 顯著獲益。因此，新版指南建議T-DM1 可以作為曾接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的優(yōu)先選擇。

    對(duì)于其他情況下的選擇，新版指南指出：（1）對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的病人，如果沒使用過帕妥珠單抗，一線治療應(yīng)考慮包含曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗加或不加細(xì)胞毒性劑（長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇）。（2）含曲妥珠單抗治療而進(jìn)展的HER2 陽性病人，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療也是一個(gè)選擇。（3）專家組不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼與化療同時(shí)進(jìn)行。