☆ 頭對(duì)頭比較結(jié)果顯示，相比于其他抗抑郁藥，氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普蘭及舍曲林具有較小的優(yōu)勢(shì)；

    ☆ 其他證據(jù)提示，阿米替林和米氮平具有微弱的優(yōu)勢(shì)；

    ☆ 對(duì)于需要最大療效的患者（如嚴(yán)重抑郁或難治性患者），這種差異或有意義。

    盡管有很多系統(tǒng)綜述及meta分析提示，對(duì)于初級(jí)保健及精神科門(mén)診的大部分患者而言，目前?？捎玫降目挂钟羲幆熜嗖顭o(wú)幾，然而，針對(duì)某些抗抑郁藥是否稍?xún)?yōu)于其他藥物的爭(zhēng)論仍在持續(xù)進(jìn)行。以下因素的不確定性增加了數(shù)據(jù)解讀的難度，包括所謂的“具有臨床意義的顯著性差異”究竟是什么，選擇性分析及藥廠(chǎng)贊助的議題等。一項(xiàng)納入了105項(xiàng)比較RCT的元回歸分析中，研究者并未找到療效的藥理學(xué)預(yù)測(cè)因素，但藥物的分類(lèi)方法存疑；藥廠(chǎng)贊助雖然并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻是最強(qiáng)的影響因素。

    老藥

    早期的丹麥大學(xué)抗抑郁藥團(tuán)體研究顯示，氯米帕明150mg/d的療效優(yōu)于西酞普蘭40mg/d及帕羅西汀30mg/d.但這些研究也存在一些問(wèn)題，包括患者的住院狀態(tài)以及氯米帕明的睡眠效應(yīng)對(duì)研究結(jié)果的影響等。在一項(xiàng)納入了100項(xiàng)研究的meta分析中，阿米替林針對(duì)住院抑郁患者的療效略?xún)?yōu)于其他三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）及SSRIs,需治數(shù)NNT=24,但在非住院患者中則無(wú)此優(yōu)勢(shì)；住院可能反映了較高的抑郁嚴(yán)重度，但其他因素如抑郁類(lèi)型及**風(fēng)險(xiǎn)等可能同樣有意義。

    一項(xiàng)針對(duì)MAOIs的meta分析顯示，苯乙肼及異卡波肼治療住院患者的療效劣于丙咪嗪；本項(xiàng)meta分析共納入了10項(xiàng)研究，應(yīng)答率差異為14–20%,需治數(shù)5-7.然而，這些研究的質(zhì)量參差不齊。另一項(xiàng)涉及可逆性單胺氧化酶A抑制劑（RIMA）的meta分析提示，嗎氯貝胺針對(duì)住院患者的療效與丙咪嗪及氯米帕明并無(wú)差異，包括抑郁程度較重或伴有精神病性癥狀的患者。

    新藥

    SNRIs vs. SSRIs

    新型抗抑郁藥的藥理學(xué)更具特異性。目前，人們關(guān)注的一個(gè)興趣點(diǎn)在于雙通道的SNRIs（文拉法辛、度洛西汀及米那普侖）與SSRIs的療效對(duì)比。有兩項(xiàng)比較文拉法辛與SSRIs類(lèi)藥物的meta分析，由于研究入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，結(jié)論同樣有所不同。Nemeroff等發(fā)現(xiàn)，文拉法辛療效略?xún)?yōu)于SSRIs,該分析共納入了34項(xiàng)研究，緩解率差異5.9%,NNT=17;考慮單個(gè)SSRI時(shí)，文拉法辛僅相比于氟西汀具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的優(yōu)勢(shì)。與之形成對(duì)比的是，Weinmann等所開(kāi)展的納入了17項(xiàng)研究的分析采用了更為嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，4項(xiàng)轉(zhuǎn)歸指標(biāo)中，文拉法辛僅在其中的2項(xiàng)上顯著優(yōu)于SSRIs,即治療應(yīng)答率（NNT=27）及抑郁量表得分的改變，而在緩解及最終抑郁得分方面并無(wú)顯著差異。上述兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的證據(jù)。

    一項(xiàng)更新的meta分析同時(shí)比較了文拉法辛（54項(xiàng)研究）及度洛西?。?4項(xiàng)RCTs）與SSRIs的療效及安全性進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，文拉法辛在治療應(yīng)答方面（OR 1.20）優(yōu)于SSRIs,但緩解則無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)（1.12），其代價(jià)是副作用所導(dǎo)致的高脫落率（OR 1.38）。然而，鑒于文拉法辛的劑量-反應(yīng)關(guān)系，以及僅在較高的劑量（>150mg）下方呈現(xiàn)雙作用機(jī)制，故該藥在研究中的劑量需加以考慮。度洛西汀的療效并不優(yōu)于SSRIs,而患者因不良反應(yīng)而中斷治療的比例甚至高于文拉法辛（OR 1.79）。

    一項(xiàng)針對(duì)兩項(xiàng)文拉法辛及度洛西汀比較研究的匯總分析顯示，兩者在療效上無(wú)顯著差異，但文拉法辛的應(yīng)答率在數(shù)值上更高，而度洛西汀并未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的非劣性標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)針對(duì)米那普侖與SSRIs的meta分析顯示，兩者在應(yīng)答率（6項(xiàng)研究，60% vs. 57.5%）方面無(wú)顯著差異。因此，目前尚無(wú)法總結(jié)歸納SNRIs之間或SNRIs與SSRIs的相對(duì)療效差異。

    另一項(xiàng)meta分析中，研究者比較了多種機(jī)制藥物（SNRIs、米氮平、米安色林及嗎氯貝胺）與SSRIs的療效。結(jié)果提示，前者略?xún)?yōu)于后者（93項(xiàng)研究，應(yīng)答率63.6% vs. 59.3%,NNT=24）。上述藥物的效應(yīng)值類(lèi)似，唯獨(dú)度洛西汀除外：該藥與SSRIs并無(wú)差異。然而，上述結(jié)果似乎在很大程度上被文拉法辛相關(guān)研究結(jié)果所促成。米氮平與SSRIs的比較結(jié)果并不確定。

    艾司西酞普蘭現(xiàn)象

    讓事態(tài)更為復(fù)雜的一個(gè)事實(shí)是，艾司西酞普蘭的療效顯著優(yōu)于其他SSRIs（8項(xiàng)研究，OR 1.29），但并不顯著優(yōu)于文拉法辛，盡管OR值類(lèi)似且對(duì)艾司西酞普蘭有利（2項(xiàng)研究，OR 1.23）。兩者差異不大，10項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療應(yīng)答率為66% vs. 62%（NNT=24），但在針對(duì)嚴(yán)重抑郁患者的分析中，兩者的差異較前稍大（68% vs. 58%, NNT 10）。一項(xiàng)Cochrane meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭在誘導(dǎo)應(yīng)答（OR 0.67）及緩解（OR 0.53）方面劣于艾司西酞普蘭。將來(lái)是否會(huì)將艾司西酞普蘭作為研究的對(duì)照藥而非實(shí)驗(yàn)藥，我們拭目以待。

    2009年，Cipriani及其同事發(fā)表了一項(xiàng)被廣泛引用的研究，該研究對(duì)有關(guān)12種新型抗抑郁藥的RCTs匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)meta分析。結(jié)果顯示，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛及舍曲林的治療應(yīng)答（臨床評(píng)分降低50%）率高于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及瑞波西汀，而瑞波西汀的療效顯著劣于其他所有11種抗抑郁藥。將氟西汀作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，則舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平及瑞波西汀的OR值分別為0.80、0.76、0.78、0.73和1.48,數(shù)值越小者療效越好。另外，艾司西酞普蘭、舍曲林的治療中斷率顯著低于度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、瑞波西汀及文拉法辛。綜合考慮，舍曲林及艾司西酞普蘭擁有最為理想的療效及耐受性。

    一項(xiàng)后續(xù)的meta分析評(píng)估了234項(xiàng)研究，其中118項(xiàng)為頭對(duì)頭研究。這些頭對(duì)頭研究中，治療應(yīng)答率對(duì)比最為顯著的包括艾司西酞普蘭對(duì)比西酞普蘭（OR 1.49）、舍曲林對(duì)比氟西汀（OR 1.42）及文拉法辛對(duì)比氟西?。∣R 1.47）。

    瑞波西汀

    上一部指南發(fā)布后，一項(xiàng)納入了所有NE再攝取抑制劑瑞波西汀相關(guān)數(shù)據(jù)（也包括未發(fā)表研究）的meta分析顯示，該藥并非一種有效的抗抑郁藥：緩解率不優(yōu)于安慰劑（OR 1.17），低于SSRIs（氟西汀、帕羅西汀及西酞普蘭，OR 0.80），因不良反應(yīng)而停藥的比例同樣高于氟西?。∣R 1.79）。然而，另一項(xiàng)meta分析顯示，瑞波西汀的療效與SSRIs之間并無(wú)差異。一項(xiàng)2014年發(fā)表的RCT研究顯示，瑞波西汀與SSRIs之間的療效差異在考慮不依從因素后消失。

    無(wú)論如何，瑞波西汀療效的不確定性及較差的總體耐受性提示，臨床應(yīng)避免常規(guī)使用瑞波西汀，但在患者此前對(duì)5-HT能抗抑郁藥物應(yīng)答不佳時(shí)可以試用。

    總結(jié)

    抗抑郁藥之間的相對(duì)療效取決于以下因素：藥物是單獨(dú)考慮或是根據(jù)種類(lèi)或藥理學(xué)性質(zhì)分組考慮；存在量效關(guān)系的藥物的劑量是否被納入考慮；使用頭對(duì)頭比較、meta分析還是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)meta分析進(jìn)行非直接比較；何種藥物被作為對(duì)照藥。

    頭對(duì)頭比較的結(jié)果顯示，以下幾種抗抑郁藥具有較小的優(yōu)勢(shì)：氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普蘭及舍曲林；其他證據(jù)提示阿米替林和米氮平具有微弱的優(yōu)勢(shì)。盡管總體上看，這些差異并不大，NNT值較高，但對(duì)于需要療效最大化的具體患者（如嚴(yán)重抑郁或難治性患者），這些差異或許有意義。

    文獻(xiàn)索引：Cleare A et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol. 2015 May;29（5）：459-525. doi: 10.1177/0269881115581093. Epub 2015 May 12.