作者：哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院   張明輝

    盡管手術(shù)、化療、放療和分子靶向治療等手段不斷改進，但晚期肺癌患者的預后仍然很差；患者的5年生存率仍僅有16.6%,尋找肺癌治療新策略成為現(xiàn)今研究的焦點。隨著腫瘤免疫學的發(fā)展和分子生物學技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的免疫治療得到廣泛關(guān)注，并在黑色素瘤、腎癌等臨床研究中取得突破性進展。人們對肺癌的免疫治療也進行了探索。本文對2014年ASCO及ESMO肺癌免疫治療進行整理回顧。

    2014年ASCO肺癌免疫進展

    在2014年的第50屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，公布了四項Nivolumab治療 NSCLC患者的療效與安全性。Nivolumab是一種完全人源化IgG4 PD-1抗體，與T細胞PD-1高親和力結(jié)合后，選擇性阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用，恢復效應(yīng)T細胞的抗腫瘤功能。

    Nivolumab

    第一項（摘要號8022）研究共入組21例患者，中位隨訪71.9周（10.7周——86.9周），其中17例（81%）患者終止Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼治療，其中12（57%）例因疾病進展停止治療，4（19%）例因不良反應(yīng)退出治療，1例因治療依從性差退出 ,7例患者終止厄洛替尼，繼續(xù)Nivolumab單藥治療。結(jié)果顯示，未接受化療的EGFR 突變晚期NSCLC,TKI繼發(fā)性耐藥后，Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼可帶來持續(xù)性的臨床獲益 ORR 19%,DOR>60周，疾病緩解者75%在第一次評估時出現(xiàn) EGFR突變各亞組，包括T790M均可從聯(lián)合治療中獲得腫瘤緩解 24周PFS率為51%,1年OS率為73%.1例既往未化療及TKI治療患者的數(shù)據(jù)提示，Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼或可作為EGFR突變患者的一線治療選擇中期分析顯示， Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼安全性良好，常見不良反應(yīng)包括皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉。 3——4級不良反應(yīng)發(fā)生率24%,包括 AST升高 （n=2） 、ALT升高 （n=1）， 和體重減輕及腹瀉（n=1） 4例患者因不良反應(yīng)終止治療，其中3例因3——4級不良反應(yīng)（腹瀉、AST升高），1例因1——2級潮紅及腎小管間質(zhì)性腎炎。

    第二項I期試驗（摘要8023）入組了46例未經(jīng)化療的晚期非小細胞肺癌患者，聯(lián)合nivolumab+ipilimumab治療后，客觀應(yīng)答率為22%,疾病穩(wěn)定率為33%,應(yīng)答率與PDL1陰性或陽性無相關(guān)性。這個組合毒性較大，48%的患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，41%的患者中止試驗。

    第三項（摘要8024）研究，30%的未經(jīng)化療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者使用抗PD-1免疫檢測抗體Nivolumab后，產(chǎn)生持續(xù)緩解。36%的非鱗狀細胞癌病人（4人）及22%的鱗狀細胞癌病人（2人）對這種治療產(chǎn)生反應(yīng)。試驗組的20位病人中的2位完全緩解，客觀應(yīng)答率為30%,中位PFS為29.6個月。對于9例PDL1陽性患者，客觀應(yīng)答率為67%,對于6例PDL1陰性患者，無一例實現(xiàn)應(yīng)答，中位PFS為23.1個月。

    最后一項Ib期試驗（摘要8112）入組了129例之前接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者，54%的患者之前接受過3種以上療法。3 mg/kg 劑量下中位OS為14.9個月，1年、2年生存率分別為56%、45%,客觀應(yīng)答率為17%,持續(xù)應(yīng)答時間為17個月。

    MK-3475（Pembrolizumab）

    MK-3475（Pembrolizumab）是Merck研發(fā)的anti-PD1單抗，該研究（摘要8007）入組了84例未經(jīng)治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中57例為PDL1陽性，初步結(jié)果顯示應(yīng)答率為36%.Pembrolizumab耐受性好，不良反應(yīng)易管理，Pembrolizumab一線治療PD-L1+的NSCLC患者發(fā)揮了顯著的抗腫瘤活性O(shè)RR:26%（RECIST）；47%（irRC）100%的緩解患者（RECIST）和90% 的緩解患者（irRC）持續(xù)緩解（中位緩解持續(xù)時間未達到）64%的緩解患者（RECIST）和86% 的緩解患者（irRC）繼續(xù)治療中，中位PFS:27周（RECIST），37周 （irRC）。

    第二項研究（摘要8020）入組了221例之前接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者，對于PDL1陽性患者，irRC和RECIST確證和未確證的應(yīng)答率分別為15%和21%.對于PDL1陰性患者，irRC和RECIST確證和未確證的應(yīng)答率分別為10%和8%.Pembrolizumab用于肺癌治療的研究表明，PD-L1高表達者反應(yīng)率高，提示其可能是預測抗PD-1及抗PD-L1單抗療效的標志物，但研究中抗體藥物對PD-L1陰性患者也有效，因此，PD-L1表達水平是否可作為標志物尚需要進一步明確。

    2014年ESMO肺癌免疫進展

    2014年的第37屆歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會ESMO大會上公布了具有里程碑意義的MAGRIT臨床試驗，其結(jié)果令人失望，專家們對肺癌疫苗的價值產(chǎn)生了極大懷疑。

    MAGRIT試驗是一項隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗，評估可切除的非小細胞肺癌患者輔助化療聯(lián)合MAGE-A3腫瘤疫苗療效。試驗共入組2272例MAGE-A3陽性的腫瘤患者。隨機進行分組和治療。MAGE-A3 組患者的無病生存期為60.5個月，安慰劑組患者的無病生存期為57.9個月（P=0.7379）。未應(yīng)用輔助化療的患者中，MAGE-A3 組患者的無病生存期的中位數(shù)為58.0個月，安慰劑組患者的無病生存期的中位數(shù)為56.9個月（P=0.7572）。各治療組中3級和3級以上的不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。不論是否應(yīng)用輔助化療，MAGE-A3組和安慰劑組患者的無病生存期都相似。MAGE-A3的應(yīng)用對治療結(jié)果沒有明顯的影響。

    

    MAGRIT試驗的第一作者Vansteenkiste教授認為，我們需要更好地理解其作用機制。肺癌具有特定的免疫抑制環(huán)境，在這樣的環(huán)境中，腫瘤因子使鄰近腫瘤處的免疫系統(tǒng)癱瘓。一些肺癌疫苗接種試驗表明，疫苗產(chǎn)生有效的抗體和免疫細胞，能殺死腫瘤細胞，具有治療效果。但是，當它們來到腫瘤環(huán)境，在那里一些腫瘤因子使它們喪失了免疫活性。MAGRIT試驗的結(jié)果令人失望，沒有發(fā)現(xiàn)有效的疫苗，特別是在非小細胞肺癌方面。

    展望

    2015年1月提前停止了一項Opdivo與多西他賽隨機對照的Ⅲ期臨床試驗。該研究結(jié)果證明了免疫治療在既往接受過治療的非小細胞肺癌患者總體存活率上具有明顯優(yōu)勢，達到了此前研究人員預期的首要實驗終點。筆者認為，基于目前免疫治療臨床試驗結(jié)果，免疫治療將為非小細胞肺癌的治療提供新方法，開啟非小細胞肺癌治療的新時代。