研究背景：

    目前手術(shù)所致組織損傷與轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)**間的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍不甚明確。由于血道轉(zhuǎn)移及隨后循環(huán)腫瘤細(xì)胞在相關(guān)器官微血管的寄居，結(jié)直腸腫瘤的轉(zhuǎn)移部位一般是肝臟與肺部。相關(guān)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)得到的結(jié)果表明，因手術(shù)、局部缺血再灌注、化療或放療引起的肝臟組織受損可**發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。

    此外如局部缺血再灌注受損有限，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)切除后的病情控制顯著較好。同理，有研究認(rèn)為，為最大化降低手術(shù)引起的組織手術(shù)，通過術(shù)前治療可能取得獲益。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，肝臟部分切除與/或局部消融策略為目前唯一可能的根治性治療手段。因此，有必要對(duì)肝臟損傷所誘發(fā)的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行深入了解。

    既往研究表明，在局部缺血再灌注治療或局部消融后，肝臟受損部位出現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的侵襲性表型。發(fā)現(xiàn)，具有局部缺氧、感染特征的組織部位腫瘤生長(zhǎng)速度加快，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象與缺氧誘發(fā)的血管生成無關(guān)。毫無疑問，組織缺氧與感染均為致癌條件。損傷部位受感染細(xì)胞及骨髓祖細(xì)胞（BMDPC）可通過分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及基質(zhì)重構(gòu)酶，促進(jìn)局部腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。此類細(xì)胞也可能在調(diào)節(jié)化療抗性及抑制抗腫瘤免疫方面發(fā)揮作用。

    損傷組織的一個(gè)特征是因組織血流減少引起的氧氣缺乏（組織缺氧）。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）可**包括環(huán)氧化酶-2、一氧化氮合成酶及多種細(xì)胞因子在內(nèi)的前炎癥基因表達(dá)，從而促進(jìn)組織炎癥形成。反之亦然，HIF1的表達(dá)本身受到NFκB激活，NFκB為炎癥基因表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)元件。缺氧也可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞去分化、侵犯及轉(zhuǎn)移，直接影響到腫瘤細(xì)胞的行為，該過程與感染無關(guān)。缺氧對(duì)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的影響似乎與缺氧相關(guān)的治療抗性及腫瘤侵襲特性有關(guān)。

    研究要點(diǎn)：

    本研究評(píng)價(jià)了組織缺氧與骨髓來源細(xì)胞對(duì)肝臟手術(shù)后微轉(zhuǎn)移侵襲結(jié)局的作用；研究表明，手術(shù)所致的肝臟組織缺氧可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速向具有高克隆及高轉(zhuǎn)移形成能力的腫瘤干細(xì)胞未成熟形態(tài)去分化；缺氧活化的前藥替拉扎明可對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。

    肝臟手術(shù)后，會(huì)形成一個(gè)促進(jìn)侵襲性腫瘤復(fù)發(fā)的微環(huán)境。該部位的特征包括慢性組織缺氧并充斥骨髓來源細(xì)胞。在2013年11月18日在線出版的《外科學(xué)年鑒》雜志上，荷蘭烏勒支大學(xué)的InneH.M.BorelRinkes等人發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，該研究旨在評(píng)價(jià)組織缺氧與骨髓來源細(xì)胞對(duì)肝臟手術(shù)后微轉(zhuǎn)移侵襲結(jié)局的作用。該研究表明，手術(shù)所致的肝臟組織缺氧可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速向具有高克隆及高轉(zhuǎn)移形成能力的CSC未成熟形態(tài)去分化。該結(jié)果有助于對(duì)術(shù)后侵犯性局部腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象進(jìn)行解釋，并提供了一種通過缺氧活化前藥殺傷侵襲性CSC的可能治療策略。

    研究人員針對(duì)缺乏特定免疫系統(tǒng)組分的小鼠及經(jīng)輻射后，缺乏所有骨髓來源細(xì)胞的小鼠，考察了造血細(xì)胞類型的作用。所用腫瘤細(xì)胞來自結(jié)直腸癌患者以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系。對(duì)缺氧誘導(dǎo)的干細(xì)胞變化、標(biāo)志物表達(dá)分化情況、克隆形成潛力及侵襲能力進(jìn)行了評(píng)價(jià)。并針對(duì)攜帶患者來源的肝轉(zhuǎn)移小鼠，考察了血管夾閉對(duì)腫瘤干細(xì)胞特征的影響。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞與骨髓來源細(xì)胞并非手術(shù)治療后，肝臟微轉(zhuǎn)移侵襲結(jié)果的必要因素。與之相反，組織缺氧足以促進(jìn)腫瘤侵犯，并加速轉(zhuǎn)移結(jié)果。該結(jié)果與標(biāo)志物分化快速丟失、腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)及克隆形成能力增加有關(guān)。與之類似，對(duì)于局部缺血再灌注損傷肝葉所出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移也具有腫瘤干細(xì)胞特征。盡管眾所周知，克隆形成腫瘤干細(xì)胞與對(duì)化療的普遍抗性有關(guān)，但缺氧活化的前藥替拉扎明可對(duì)其進(jìn)行有效殺傷。