房顫是臨床上最常見的心律失常之一，是導(dǎo)致卒中和外周動(dòng)脈栓塞重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究及注冊(cè)研究數(shù)據(jù)均顯示，口服抗凝藥（華法林）在預(yù)防房顫栓塞中作用顯著優(yōu)于阿司匹林。且越來越多的證據(jù)表明，與口服抗凝藥物相比，阿司匹林預(yù)防房顫卒中的作用有限。

    預(yù)防栓塞華法林遠(yuǎn)優(yōu)于阿司匹林
 

    以往薈萃分析表明，與安慰劑或?qū)φ战M相比，華法林卒中風(fēng)險(xiǎn)降低64%,全因死亡降低26%;而阿司匹林卒中風(fēng)險(xiǎn)降低22%,且不降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析 顯示，如果僅納入阿司匹林相關(guān)的研究，則卒中風(fēng)險(xiǎn)僅降低19%,且未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該薈萃分析中阿司匹林降低卒中的有利證據(jù)主要來源于SPAF-1研 究。SPAF-1是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，每天應(yīng)用阿司匹林325 mg,結(jié)果顯示，對(duì)于適合抗凝的患者，阿司匹林組與對(duì)照組相比，卒中發(fā)生率降低94%,而對(duì)于不適合抗凝的患者，卒中風(fēng)險(xiǎn)僅降低8%.雖然研究最終得出阿 司匹林組卒中發(fā)生率降低達(dá)42%,但該研究的內(nèi)在異質(zhì)性影響了研究結(jié)論的可信度。此外，該研究因華法林作用顯著優(yōu)于阿司匹林而提前終止，也會(huì)對(duì)研究結(jié)論產(chǎn) 生影響。

    房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加。而另一方面，華 法林抗栓治療隨著房顫患者年齡的增加，獲益逐漸顯著，而阿司匹林的作用卻隨之減弱。BAFTA研究入選了75歲以上老年房顫患者973例，結(jié)果顯示，在減 少致命性和致殘性卒中（包括缺血性和出血性）、顱內(nèi)出血和動(dòng)脈栓塞方面，華法林[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2——3]優(yōu)于阿司匹林75 mg qd.兩組出血風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林組并不低于華法林組。該研究結(jié)果提示，在出血風(fēng)險(xiǎn)高的老年患者中，阿司匹林預(yù)防房顫卒中的獲益小于風(fēng)險(xiǎn)。

    ACTIVE- A研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療降低房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林治療，而主要出血風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)用華法林類似。ACTIVE-W研究則對(duì) 比了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療與華法林抗凝治療預(yù)防房顫卒中的有效性，研究入選6706例至少有1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，隨機(jī)分為阿司匹林聯(lián) 合氯吡格雷抗血小板組和華法林抗凝組。結(jié)果顯示，華法林抗凝治療優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，主要出血風(fēng)險(xiǎn)兩組無顯著差異，次要出血風(fēng)險(xiǎn) 和總出血風(fēng)險(xiǎn)雙聯(lián)抗血小板組高于華法林抗凝治療組。研究結(jié)果提示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并不優(yōu)于華法林治療。

    大出血風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林并不低于華法林

    早 期的薈萃分析結(jié)果顯示，華法林大出血風(fēng)險(xiǎn)略高于阿司匹林（2.2/100人年 vs 1.3/100人年）。然而，該研究入選的臨床試驗(yàn)存在顯著的異質(zhì)性，如患者血壓控制水平、抗凝監(jiān)測、INR達(dá)標(biāo)時(shí)間等方面明顯不同，這影響了研究結(jié)果的 可信度。Hansen等對(duì)藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析顯示，阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)略低于華法林（HR 0.93,95%CI 0.88-0.98），分析同時(shí)指出，阿司匹林的優(yōu)勢(shì)主要來源于非致命性出血，而華法林致命性出血發(fā)生率并不高于阿司匹林。BAFTA研究同樣顯示，華法 林抗栓治療大出血事件發(fā)生率與阿司匹林無顯著差異。

    Ogilvie 等對(duì)32項(xiàng)真實(shí)世界研究匯總分析指出，華法林引起大出血發(fā)生率與阿司匹林相似。近期發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)》的文章對(duì)1992——2007年美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫進(jìn)行 分析顯示，15年間隨著華法林應(yīng)用率的上升，缺血性腦卒中的發(fā)生率由48/1000人年下降至17/1000人年，而出血性卒中發(fā)生率基本維持于2 /1000人年，這提示華法林在真實(shí)世界中應(yīng)用并未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

    “真正低危”患者應(yīng)用阿司匹林無明顯獲益

    對(duì) 于卒中“真正低危”（年齡<65的孤立性房顫或CHA2DS2-VASc積分=0）的患者，服用阿司匹林抗栓能否獲益也是近年來研究的熱點(diǎn)。2006年日 本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，入選低危非瓣膜病房顫患者426例接受阿司匹林治療（150——200 mg qd）和445例患者不進(jìn)行抗凝和抗血小板治療，終點(diǎn)事件包括心血管死亡、有癥狀性的腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作。結(jié)果顯示，阿司匹林組終點(diǎn)事件年發(fā)生率 3.1%（95% CI 2.1%-4.6%），對(duì)照組終點(diǎn)事件年發(fā)生率2.4%（95%CI 1.5%- 3.5%）。該研究因阿司匹林不可能優(yōu)于不治療而提前終止。Olesen等的研究對(duì)抗栓治療藥物的凈獲益進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，華法林在除 CHA2DS2-VASc積分=0的患者外應(yīng)用均有明顯的獲益。即使對(duì)于HAS-BLED積分≥3分的患者，華法林降低缺血性腦卒中的獲益仍顯著高于增加 顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。而阿司匹林在CHA2DS2-VASc積分所有危險(xiǎn)類型的患者中應(yīng)用均無明顯的凈獲益。因此，研究者指出，阿司匹林對(duì)非瓣膜性房顫患者無 應(yīng)用價(jià)值。基于以上研究，2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫指南指出，真正低危的非瓣膜性房顫患者可以不接受任何抗栓治療。

    新型口服抗凝藥引領(lǐng)房顫抗栓未來

    與 傳統(tǒng)抗凝藥華法林相比，新型口服抗凝劑（NOAC）可固定劑量使用，無須監(jiān)測抗凝活性，與藥物、食物相互作用少，具有良好的安全性，為房顫患者血栓栓塞并 發(fā)癥的預(yù)防提供了新的選擇。目前包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）、Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥，在房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域已 陸續(xù)完成相關(guān)研究并投入臨床使用。

    已 經(jīng)完成的RELY、ROCKET-AF和ARISTOTLE等研究證實(shí)，NOAC預(yù)防卒中和栓塞事件的有效性不劣于或優(yōu)于華法林。更為重要的是，NOAC 與華法林相比出血事件發(fā)生率顯著降低，尤其是顱內(nèi)出血事件。AVERROES研究對(duì)比了新型抗凝藥阿哌沙班和阿司匹林在抗栓中有效性和安全性的優(yōu)劣。研究 入選5599例至少有1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，隨機(jī)分為阿哌沙班組（5mg bid）和阿司匹林組（81——324mg qd），終點(diǎn)事件包括卒中和體循環(huán)栓塞。隨訪1.1年，結(jié)果顯示，阿哌沙班組終點(diǎn)事件和年死亡率均低于阿司匹林組，大出血和顱內(nèi)出血年發(fā)生率兩組無顯著差 異。該研究因阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林而提前終止。NOAC由于其良好的藥理特征給房顫卒中預(yù)防帶來了新的選擇，正悄然改變房顫卒中預(yù)防的傳統(tǒng)格局，勢(shì)必 引領(lǐng)房顫卒中預(yù)防新時(shí)代的到來。

    非藥物治療：房顫栓塞預(yù)防的變革力量

    左 心耳封堵作為房顫患者血栓預(yù)防的新型治療策略近年來備受關(guān)注。2009年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的PROTECTAF研究比較了左心耳封堵術(shù)（使用 Watchman封堵器）和華法林抗凝治療的有效性和安全性。該研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，入選對(duì)象主要是有華法林適應(yīng)癥的卒中中-高危房顫患者。隨 訪18個(gè)月的初期結(jié)果表明，封堵組主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率低于華法林組（7.4/100人年 vs 4.4/100人年）。

    PROTECT- AF研究的事后分析顯示，卒中高?；颊咦笮亩舛屡R床凈獲益更大。近期發(fā)表的ASAP研究入選了125例具有服用華法林禁忌的卒中高危房顫患者，術(shù)后平均 隨訪14.4個(gè)月，操作相關(guān)的不良事件發(fā)生率為8.7%,卒中發(fā)生率僅為1.7%（預(yù)期發(fā)生率為7.3%）。研究顯示，有華法林禁忌的卒中高危房顫患者行 左心耳封堵安全有效。PREVAIL試驗(yàn)作為2013年美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上原計(jì)劃開幕后公布的第一個(gè)臨床研究結(jié)果，因故突然取消。但初步的結(jié)果表明置入 成功率和并發(fā)癥發(fā)生率較前明顯降低，主要有效性終點(diǎn)封堵組也不劣于華法林組。從目前的臨床研究來看，隨著左心耳封堵器械的進(jìn)步以及經(jīng)驗(yàn)的積累，左心耳封堵 術(shù)可作為藥物治療預(yù)防房顫栓塞事件的重要補(bǔ)充之一，尤其適合服用抗凝藥物有禁忌證以及高齡、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。

    總之，已有的證據(jù)表明，大多數(shù)房顫患者應(yīng)用阿司匹林無效或作用甚微且風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。阿司匹林在房顫治療的歷史舞臺(tái)中將逐漸退出，房顫抗栓治療的新時(shí)代即將到來。