科學(xué)家們利用RNA干擾技術(shù)（RNA interference techniques）對(duì)正在發(fā)育當(dāng)中的小鼠胚胎（mouse embryos）進(jìn)行了全基因組篩查（genome-wide screen），發(fā)現(xiàn)了一些與皮膚癌（skin cancer）相關(guān)的新線索。但是其中有一些因子在腫瘤與正常組織的維護(hù)方面似乎起著截然相反的作用。 一直以來(lái)，科學(xué)家們?cè)谘芯磕硞€(gè)基因的功能時(shí)無(wú)非就只有兩種方法，要么就是敲除這個(gè)基因，或者下調(diào)其表達(dá)量，要么就是提高其表達(dá)量。在20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的RNA干擾技術(shù)又給科學(xué)家們提供了一條新的研究基因功能的途徑，RNA干擾技術(shù)可以通過(guò)小RNA分子（small RNA molecule）與目標(biāo)mRNA結(jié)合，并使其降解的方式，特異性地抑制某個(gè)基因的表達(dá)。

　　可是到目前為止，科學(xué)家們也只是利用RNAi技術(shù)對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行過(guò)全基因組篩查研究，這種細(xì)胞層面的研究方法不能涉及生理狀態(tài)下細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，可我們都知道，這些相互作用對(duì)于正常的組織行為，或者癌變等異常的病理改變才都是最重要的。在本期《自然》（Nature）雜志的第185頁(yè)上，Beronja等人將向我們介紹全世界首次用RNAi技術(shù)進(jìn)行的活體（小鼠胚胎）全基因組篩查研究工作，他們的目標(biāo)是找出與非黑素瘤皮膚癌（non-melanoma skin cancer）形成有關(guān)的基因。 非黑素瘤皮膚癌是最常見(jiàn)的腫瘤之一，是由皮膚外層的表皮細(xì)胞（epidermal cell）惡變而發(fā)生的一種疾病。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，當(dāng)進(jìn)行到孕中期（mid-gestation）時(shí)，外胚層（ectoderm）的表面會(huì)逐漸發(fā)育成表皮，并慢慢成熟成為一種不通透的皮膚保護(hù)屏障，同時(shí)也會(huì)發(fā)育出毛囊（hair follicle）等皮膚附屬結(jié)構(gòu)。

　　早期的非黑素瘤皮膚癌研究發(fā)現(xiàn)，Ras基因家族（Ras gene family）成員是非黑素瘤皮膚癌致病基因，但是由于技術(shù)的限制，不能在單細(xì)胞水平對(duì)Ras基因的活性進(jìn)行研究，所以無(wú)法了解其它基因在非黑素瘤皮膚癌，以及其它腫瘤發(fā)病過(guò)程中起到的致病作用。Beronja等人之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可以在發(fā)育表皮中進(jìn)行RNAi操作的方法。他們的方法就是借助慢病毒載體（lentiviral vector）在小鼠胚胎外胚層表層細(xì)胞里表達(dá)shRNA（這種RNA在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)之后會(huì)進(jìn)一步被切割成RNAi分子）。

　　現(xiàn)在他們已經(jīng)將這項(xiàng)技術(shù)發(fā)展到可以對(duì)表皮細(xì)胞的全基因組（外顯子組）進(jìn)行篩查，這主要?dú)w功于他們有了一個(gè)針對(duì)小鼠細(xì)胞當(dāng)中每一mRNA的shRNA文庫(kù)。由于發(fā)育中的表皮細(xì)胞是以一種非常“保守的（reproducible manner）”方式進(jìn)行分裂增殖的，所以任何RNAi序列，只要它們能夠改變表皮細(xì)胞正常的增殖速度，那么就可以通過(guò)確定整個(gè)RNAi庫(kù)中這種RNAi序列數(shù)量（增加或者減少）的方法發(fā)現(xiàn)它們。所以Beronja等人進(jìn)行了這種研究，他們對(duì)RNAi操作開(kāi)始時(shí)和RNAi干擾9.5天之后的小鼠胚胎進(jìn)行了比較，主要比較了細(xì)胞中shRNA的豐度，結(jié)果就發(fā)現(xiàn)了被抑制之后能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，或者抑制細(xì)胞增殖的基因。Beronja等人進(jìn)行了兩次篩查，分別尋找了與細(xì)胞正常發(fā)育有關(guān)，以及與細(xì)胞癌變（通過(guò)誘導(dǎo)Hras1基因表達(dá)的方法促使細(xì)胞癌變）有關(guān)的基因。

　　在這兩次篩查當(dāng)中都發(fā)現(xiàn)了同一種基因，那就是β連環(huán)蛋白（β-catenin）編碼基因，但是該基因?qū)@兩種情況下的細(xì)胞增殖卻起到了截然相反的作用。之前的研究也發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白與非黑素瘤皮膚癌的發(fā)生有關(guān)，也發(fā)現(xiàn)如果表皮細(xì)胞不表達(dá)這種蛋白，也能夠促使細(xì)胞增殖（hyperproliferation），Beronja等人的發(fā)現(xiàn)也符合前人的這些研究成果。 β連環(huán)蛋白是粘著連接（adherens junctions）的重要組成部分，所謂粘著連接是一個(gè)蛋白復(fù)合體，位于上皮組織細(xì)胞和內(nèi)皮組織細(xì)胞之間，所以β連環(huán)蛋白在細(xì)胞之間的粘附作用當(dāng)中扮演了非常重要的角色。與此同時(shí)，β連環(huán)蛋白還是Lef1/Tcf轉(zhuǎn)錄因子家族成員一個(gè)非常重要的輔因子（cofactor），而Lef1/Tcf轉(zhuǎn)錄因子家族成員則正是Wnt信號(hào)通路的效應(yīng)因子。由此可見(jiàn)，β連環(huán)蛋白對(duì)于多個(gè)非常重要的細(xì)胞基礎(chǔ)進(jìn)程都起到了調(diào)控作用。

　　Beronja等人在篩查研究工作中發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白對(duì)正常表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)起到了負(fù)向調(diào)控的作用。之后的體外試驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)這個(gè)負(fù)向調(diào)控作用是不依賴于Wnt信號(hào)通路的，而是與細(xì)胞之間的接觸抑制作用相關(guān)。可是在對(duì)表達(dá)了Hras基因的小鼠胚胎表皮細(xì)胞的篩查工作中卻發(fā)現(xiàn)β連環(huán)蛋白對(duì)這種細(xì)胞的生長(zhǎng)起到了正向調(diào)控的促進(jìn)作用，這種作用卻又與Wnt信號(hào)通路活性上調(diào)相關(guān)。可之前有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在表皮細(xì)胞中表達(dá)抑制型的（inhibitory form）Lef1，阻斷Wnt信號(hào)通路之后對(duì)腫瘤的形成造不成明顯的影響。因此，我們還需要開(kāi)展更多的研究，深入了解β連環(huán)蛋白以及Wnt信號(hào)通路對(duì)腫瘤的影響作用和意義。