對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system ，CNS)感染的治療要求抗菌藥物能夠通過血腦屏障(blood-brain barrier BBB)，并使CNS中的藥物濃度達(dá)到足以根除感染病原體的水平。

CNS感染一直都是神經(jīng)科面臨的一大難題，尤其在圍手術(shù)期，患者一旦發(fā)生感染，將嚴(yán)重影響臨床療效與預(yù)后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應(yīng)用于CNS感染的治療與預(yù)防，但由于BBB的存在，部分抗菌藥物難以有效通過BBB進(jìn)入CNS，達(dá)到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。通過對抗菌藥物透過BBB的研究，為CNS感染的治療與預(yù)防提供重要的理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，現(xiàn)綜述如下。

1.CNS感染的病理生理學(xué)病原體通過兩種主要機(jī)制進(jìn)入CNS:血液或直接接種(如創(chuàng)傷、分流)。BBB是防御病原體的主要手段，其主要功能是調(diào)節(jié)CNS的底物進(jìn)入和維持體內(nèi)平衡。血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞形成緊密連接，阻止外來物(如細(xì)菌或某些藥物)被動擴(kuò)散到腦實(shí)質(zhì)。對于能夠穿透BBB的病原體，低補(bǔ)體水平和有限的宿主防御允許CNS血腦屏障的入侵和傳播。最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類型包括腦膜炎、腦膿腫、腦炎和腦室炎。每一種感染都與特定的生物體有關(guān)，在制定治療方案時必須要個體化治療。

2.BBB與CNS疾病的治療BBB是由腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的特殊的細(xì)胞屏障系統(tǒng)，用于保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩(wěn)定。血腦屏障的存在對于CNS疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，BBB嚴(yán)格限制血液中的神經(jīng)毒性物質(zhì)、炎癥因子、免疫細(xì)胞等進(jìn)入CNS，并將CNS 中的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)毒性物質(zhì)排出腦外；另一方面，BBB也成為治療藥物到達(dá)腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來重大挑戰(zhàn)。

3.影響藥物透過BBB的因素盡管BBB是對抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療。為了使治療有效，抗菌素必須能夠達(dá)到并維持符合PD活性標(biāo)準(zhǔn)的腦脊液濃度。藥物透過BBB受多種因素的影響：

①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來說，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過血腦屏障。

②藥物的血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合率越低，其透過BBB的能力就越高。

③盡管BBB是對抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療。為了使治療有效，抗菌素必須能夠達(dá)到并維持符合PD活性標(biāo)準(zhǔn)的腦脊液濃度。藥物透過BBB受多種因素的影響：①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來說，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過血腦屏障。②藥物的血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合率越低，其透過BBB的能力就越高。③血漿- 腦脊液pH梯度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液的pH 值下降，使血漿- 腦脊液pH 梯度增加，從而增加藥物的通透率。

④腦脊液的蛋白質(zhì)濃度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度升高，導(dǎo)致游離藥物濃度降低，削弱其透過BBB的能力。

⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時改變腦血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性。

⑥內(nèi)向載體親和力：血腦屏障上存在一些藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運(yùn)載體、給藥方式等都會影響藥物透過BBB。

4.CNS感染病原菌分布與耐藥現(xiàn)狀有研究發(fā)現(xiàn)CNS感染病原菌分布有以下特點(diǎn)：①以革蘭陽性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%。CNS病原菌耐藥現(xiàn)狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌耐藥情況嚴(yán)重，革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達(dá)68％和93.3%，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素、***拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的比例高達(dá)75%，鮑曼不動桿菌對多數(shù)臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過30%。

5.各類抗菌藥透過BBB的能力

5.1　各類抗菌藥透過BBB的能力4.1β內(nèi)酰胺類　β內(nèi)酰胺類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結(jié)合率為0~95%，pKa 值為2.75~4，呈弱酸性。此類藥物的特點(diǎn)是對于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發(fā)生率較低。此類藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無炎癥腦脊液。對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎應(yīng)用青霉素類藥物有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β 內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用以增強(qiáng)其療效。在頭孢菌素類藥物中，一代以及二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無炎癥腦脊液中都無法測出藥物濃度。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過BBB的能力較好，是唯一一個可以達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的藥物。三代頭孢菌素中頭孢曲松BBB透過率為5%~15%。頭孢他啶難以透過正常的BBB，只有當(dāng)腦膜受損時，BBB透過率才能達(dá)到17%~30%。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過在頭孢菌素類藥物中，一代以及二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無炎癥腦脊液中都無法測出藥物濃度。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過BBB的能力較好，是唯一一個可以達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的藥物。三代頭孢菌素中頭孢曲松BBB透過率為5%~15%。頭孢他啶難以透過正常的BBB，只有當(dāng)腦膜受損時，BBB透過率才能達(dá)到17%~30%]。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過炎性BBB，在無炎癥時其BBB透過率為10%~15%。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無炎癥時其BBB透過率為3%，有炎癥時可以達(dá)到14%~15%]。

5.2 氨基糖苷類　氨基糖苷類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結(jié)合率較低，具有親水性，BBB透過率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達(dá)到有效抗菌濃度，很少用于CNS感染的治療。

5.3 喹諾酮類　喹諾酮類藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結(jié)合率較低（為20%~40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離。在腦膜無炎癥時，喹諾酮類藥物的BBB過率遠(yuǎn)高于β 內(nèi)酰胺類藥物，如左氧氟沙星可以高達(dá)71%。在腦膜出現(xiàn)炎癥時，喹諾酮類藥物的BBB透過率可以超過70%]。但是，喹諾酮類藥物存在明顯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為2.9%，因此喹諾酮類藥物在CNS感染治療中應(yīng)當(dāng)慎用。

5.4 磺胺類與乙胺嘧啶類　磺胺類與乙胺嘧啶類分子量為170~300Da，血漿蛋白結(jié)合率較高，具有親脂性]，因此磺胺類與乙胺嘧啶類藥物具有較高的BBB透過率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無炎癥的條件下，其BBB通透率分別為12% 和18%，炎癥條件下可以達(dá)到30% 和50%[29]。此類藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲（如南美芽生菌和弓形蟲）導(dǎo)致的CNS感染的治療。這類藥物并不常用，因?yàn)槠渚哂休^高的細(xì)菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達(dá)到了74%。

5.5 糖肽類　糖肽類藥物分子量較高（1 400Da 以上），血漿蛋白結(jié)合率范圍為50％（萬古霉素）至90％（***拉寧，具有親水性，因此糖肽類的血腦透過率較低。萬古霉素不能迅速穿過正常BBB進(jìn)入腦內(nèi)，但在腦膜炎癥時，萬古霉素BBB透過率可以成倍增加，達(dá)到有效抑菌濃度。因?yàn)槿f古霉素BBB透過率較低，因此如果致病菌對其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時，不推薦應(yīng)用萬古霉素。即使對其他藥物耐藥，應(yīng)用萬古霉素時也需要聯(lián)合其他藥物，不能單獨(dú)用藥。

5.6 大環(huán)內(nèi)酯類　大環(huán)內(nèi)酯類藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P- 糖蛋白，BBB透過率較低，抗菌效果不佳，在神經(jīng)外科中并不常用。

5.7 抗結(jié)核類　一線的抗結(jié)核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的BBB透過率分別為85%、80%、25%、15%、15%，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺BBB透過率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素BBB透過率并不理想，但在急性期，炎癥可以導(dǎo)致此類藥物BBB透過率增高，因此這些藥物仍可用于強(qiáng)化期抗結(jié)核治療。

6.小結(jié)根據(jù)抗菌藥物是否容易透過BBB，可將其分為三類：

①較易透過BBB，如磺胺類、利奈唑胺、硝唑類、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類等；

②一般不易透過BBB，但能透過有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三~五代頭孢菌素、萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素等；

③難以透過BBB，如多數(shù)第一、二代頭孢菌素類、***拉寧、多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素等。根據(jù)抗菌藥物是否容易透過BBB，可將其分為三類：

①較易透過BBB，如磺胺類、利奈唑胺、硝唑類、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類等；

②一般不易透過BBB，但能透過有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三~五代頭孢菌素、萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素等；

③難以透過BBB，如多數(shù)第一、二代頭拉寧、多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素等。從有效透過BBB的角度來說，理想的治療CNS感染的藥物應(yīng)該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結(jié)合率低、與內(nèi)向載體親和力強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類似時，應(yīng)該選擇BBB透過率相對較高的藥物，以提高CNS感染的治療效果，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

目前也有很多種增加抗菌藥物BBB透過率的方式，如選擇鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥、使用冰片等具有芳香開竅作用的中藥輔助給藥、使用化學(xué)制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質(zhì)）增加BBB的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對抗菌藥物的劑型進(jìn)行改造以增加抗菌藥物的BBB透過率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物BBB透過率，但是仍然需要對其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行多維度的評估，才能用于臨床CNS感染的治療。

參考文獻(xiàn)：1，Somand D, Meurer W. Central nervous system infections. Emerg Med Clin North Am.2009;27:89–100.

2，Ziai WC, L*** JJ 3rd. Update in the diagnosis and management of central nervous system infections. Neurol Clin. 2008;26:427–68.

3，Rubin LL, Staddon JM. The cell biology of the blood-brain barrier. Annu Rev Neurosci. 1999;22:11–28.

4，Overturf GD. Defining bacterial meningitis and other infections of the central nervous system. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(Suppl.):S14–8.

5，Zhao Z，Nelson AR，Betsholtz C，et al.Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier[J].Cell，2015，163（5）：1064-1078。

6，Obermeier B，Daneman R，Ransohoff RM.Development，maintenance and disruption of the blood-brain barrier[J].Nature Medicine，2013，19（12）：1584-1596。

7，Gaillard PJ，Appeldoorn CCM，Dorland R，et al.Pharmacokinetics，Brain Delivery，and Efficacy in B Pardridge WM.The blood-brain barrier： Bottleneck in brain drug development[J].Neurorx the Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics，2005，2（1）：3-14。

8，Tellingen OV，Yetkin-Arik B，Gooijer MCD，et al.Overcoming the blood–brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment[J].Drug Resistance Updates Reviews & Commentaries in Antimicrobial & Anticancer Chemotherapy，2015，19（10）：1-12 。

9，Marc-André Bellavance，Blanchette M，F(xiàn)ortin D.Recent Advances in Blood–Brain Barrier Disruption as a CNS Delivery Strategy[J].Aaps Journal，2008，10（1）：166-177。

10，Kemper EM，Boogerd W，Thuis I，et al.Modulation of the bloodbrain barrier in oncology： therapeutic opportunities for the treatment of brain tumours?[J].Cancer Treatment Reviews，2004，30（5）：415-423。

11.Spector R.Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters： four decades of progress[J].Journal of Neurochemistry，2010，112（1）：13-23.

12.Agass J，Slack M.Diagnosis，treatment and prophylaxis of meningitis[J].Prescriber，2015，26（8）：21-23.

13.Klekner A，Ga'Spa'R A，Kardos S，et al.Cefazolin prophylaxis in neurosurgery monitored by capillary electrophoresis[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology，2003，15（3）：249-254 .

14.Navas L，King SM，Gold R.Initial therapy of bacterial meningitis with cefuroxime： Experience in 167 children[J].The Canadian Journal of Infectious Disease，1992，3（4）：162-166.

15.Buke AC，Cavusoglu C，Karasulu E，et al.Does dexamethasone affect ceftriaxone [corrected] penetration into cerebrospinal fluid in ** bacterial meningitis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2003，21（5）：452-456.

16.Lagacé-Wiens P，Walkty A，Karlowsky JA.Ceftazidimea avibactam：an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections[J].Core Evidence，2014，9：13-25.

17.Palacios FJJ，Mochón MC，Sánchez JCJ，et al.Validation of an HPLC Method for Determination ofKuriakose SS，Rabbat M，Gallagher JC.Ceftaroline CSFconcentrations in a patient with ventriculoperitoneal shunt-relatedmeningitis[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2015，70（3）：953-954.

18.Nau R，Scholz P，Sharifi S，et al.Netilmicin cerebrospinal fluid concentrations after an intravenous infusion of 400 mg in patients without meningeal inflammation[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1993，32（6）：893-896.

19.Bergogne-Bérézin E.Clinical role of protein binding of quinolones[J].Clinical Pharmacokinetics，2002，41（10）：741-750 .

20.Pea F，F(xiàn)errari E，Pavan F，et al.Levofloxacin Disposition over Time in Aqueous Humor of Patients Undergoing Cataract Surgery[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2005，49（6）：2554-2557.

21.Nau R，Seele J，Djukic M，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in central nervous system infections[J].Current Opinion in Infectious Diseases，2018,31（1）:57-59。

22.Scozzafava A，Owa T，Mastrolorenzo A，etal.Anticancer and antiviral sulfonamides[J].Current Medicinal Chemistry，2003，10（11）： 925-953. 23.Wang EE，Prober CG.Ventricular cerebrospinal fluid concentrations of trimethoprim-sulphamethoxazole [J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1983，11（4）：385-389.

24.Bailey EM，Rybak MJ，Kaatz GW.Comparative effect of protein binding on the killing activities of teicoplanin and vancomycin[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1991，35（6）：1089-1092.

25.Albanése J，Léone M，Bruguerolle B，et al.Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetics ofFromm MF.Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans[J].European Journal of Clinical Investigation，2015，33（Supple 2）：6-9.

26.Thwaites GE，Van TR，Schoeman J.Tuberculous meningitis： more questions，still too few answers[J].Lancet Neurology，2013，12（10）：999-1010。