背景

    早產(chǎn)指妊娠20周至36周 6天之間分娩。早產(chǎn)的診斷通常是根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)，子宮有規(guī)律收縮伴隨著宮頸管擴(kuò)張，消失，或者是伴隨規(guī)律的宮縮和宮頸管擴(kuò)張至少2cm。只有不到10%婦女臨床診斷為早產(chǎn)實(shí)際上7天內(nèi)分娩。重要的是認(rèn)識(shí)胎膜完整的早產(chǎn)，大多數(shù)早產(chǎn)是因胎膜早破或者是其它的醫(yī)療并發(fā)癥所導(dǎo)致的。

    歷史上，非藥物治療來(lái)預(yù)防有早產(chǎn)史的婦女早產(chǎn)包括臥床休息，禁止性生活及性高潮，和水化。這些預(yù)防早產(chǎn)方法的有效性缺少證據(jù)支持，并且現(xiàn)已報(bào)道其有副作用。推薦的藥物預(yù)防早產(chǎn)來(lái)延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，包括使用宮縮抑制劑抑制子宮收縮，抗生素治療宮內(nèi)感染。目前藥物治療可明顯改善新生兒預(yù)后，包括產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，可促進(jìn)胎兒肺部成熟和其它器官的成熟，針對(duì)性使用硫酸鎂來(lái)保護(hù)胎兒的神經(jīng)。

    臨床注意事項(xiàng)和建議

    由于胎兒纖維連接蛋白的存在或?qū)m頸短縮，與早產(chǎn)相關(guān)。利用胎兒纖維連接蛋白測(cè)試和宮頸管長(zhǎng)度測(cè)量，兩者聯(lián)合或者單獨(dú)使用，以提高臨床診斷早產(chǎn)的能力和預(yù)測(cè)已有臨床癥狀的孕婦是否早產(chǎn)。盡管觀察性研究結(jié)果建議胎兒纖維連接蛋白狀態(tài)和宮頸長(zhǎng)度可能幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)降低使用其它不必要的資源來(lái)判斷早產(chǎn)，但是這些研究結(jié)果還沒(méi)有通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。此外，胎兒纖維連接蛋白的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，或者單獨(dú)宮頸多短診斷早產(chǎn)過(guò)于單薄，不應(yīng)該專(zhuān)門(mén)用于直接診斷急性早產(chǎn)癥狀的患者。

    哪些早產(chǎn)患者是合適的預(yù)防對(duì)象？

    鑒別有早產(chǎn)癥狀的患者最終誰(shuí)會(huì)早產(chǎn)是困難的。大約30%早產(chǎn)癥狀會(huì)自動(dòng)消失，50%有早產(chǎn)癥狀而住院的患者實(shí)際上會(huì)早產(chǎn)。干預(yù)以降低早產(chǎn)孕婦分娩可能性的處理方法，應(yīng)該提供給那些通過(guò)推遲分娩而有利于新生兒的孕婦。因?yàn)閷m縮劑治療通常是在48小時(shí)內(nèi)是有效的，只有那些在推遲48小時(shí)分娩胎兒能夠受益的孕婦應(yīng)該接受抑制宮縮治療。

    通常，抑制宮縮治療不表明改善新生兒生存能力。無(wú)論干預(yù)與否，早產(chǎn)圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率過(guò)高以至于不能明確產(chǎn)婦抑制宮縮治療的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，沒(méi)有數(shù)據(jù)表明使用糖皮質(zhì)激素的療效可行性。然而，在新生兒有生存能力之前，可以適時(shí)使用宮縮抑制劑。使用宮縮抑制劑預(yù)防早產(chǎn)的上限時(shí)間是妊娠34周。由于抑制宮縮和糖皮質(zhì)激素藥物治療可能伴隨著一定的風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物的使用應(yīng)局限于那些具有自發(fā)早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。當(dāng)延長(zhǎng)孕周會(huì)增加孕產(chǎn)婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，當(dāng)使用保胎藥物的風(fēng)險(xiǎn)大于早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，保胎是禁忌的。

    孕婦有宮縮但無(wú)宮頸管變化需要治療嗎？

    早產(chǎn)時(shí)規(guī)律的宮縮是常見(jiàn)的，但是這種宮縮不能可靠地預(yù)測(cè)哪些孕婦會(huì)隨后進(jìn)行宮頸管的變化。一項(xiàng)關(guān)于763名孕婦隨訪早產(chǎn)癥狀的研究表明只有18%的孕婦在37周前分娩，只有3%的孕婦在出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀后2周內(nèi)分娩。沒(méi)有證據(jù)支持預(yù)防性保胎治療。有宮縮癥狀的孕婦使用家用胎動(dòng)監(jiān)測(cè)儀、環(huán)扎術(shù)、鎮(zhèn)靜劑預(yù)防早產(chǎn)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)宮頸管變化。因此，有宮縮早產(chǎn)癥狀的孕婦，特別是宮頸管擴(kuò)張小于2cm，一般不應(yīng)該使用宮縮抑制劑治療。

    使用糖皮質(zhì)激素可改善新生兒預(yù)后

    改善早產(chǎn)兒預(yù)后的最有效的干預(yù)措施是產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素。對(duì)于妊娠24-24周在7天內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的患者推薦使用單次劑量的糖皮質(zhì)激素。一項(xiàng)Cochrane薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)了這種治療的有效性，不管胎膜是否早破，并且得出結(jié)論，所有早產(chǎn)孕婦都應(yīng)該產(chǎn)前常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。對(duì)于那些即將早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用可明顯地降低新生兒死亡率和發(fā)病率。新生兒母親產(chǎn)前使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，和那些未使用過(guò)糖皮質(zhì)相比，前者患有呼吸窘迫綜合癥的嚴(yán)重程度、頻率將明顯降低，患有壞死性小腸炎及死亡率將明顯降低。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，其母親使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，新生兒將獲得其它的益處。然而，每天多次（超過(guò)2次）規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素目前不推薦。

    倍他米松和地塞米松是研究最為廣泛的糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)已被優(yōu)選產(chǎn)前治療，以加速胎兒器官成熟。服用倍他米松或地塞米松現(xiàn)已證明可降低新生兒死亡率。不管是主要治療還是補(bǔ)充治療，應(yīng)該每24小時(shí)肌注倍他米松12毫克，或者每12小時(shí)肌注地塞米松6毫克。由于24小時(shí)內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療仍然顯著降低新生兒發(fā)病率和死亡率，因此根據(jù)臨床情況，即使產(chǎn)前第二劑肌注糖皮質(zhì)激素來(lái)不及了，首劑糖皮質(zhì)激素還是應(yīng)該使用的。然而，縮短產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用的間隔時(shí)間，新生兒也不能獲得其它的益處。

    硫酸鎂神經(jīng)保護(hù)的作用是什么？

    早期觀察性研究表明產(chǎn)前使用硫酸鎂和隨后頻繁出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率減少之間的關(guān)系。后來(lái)，幾個(gè)大型臨床研究評(píng)估了關(guān)于硫酸鎂，神經(jīng)保護(hù)和早產(chǎn)的證據(jù)。一篇2009年的薈萃分析綜合了硫酸鎂對(duì)神經(jīng)保護(hù)的臨床試驗(yàn)，表明產(chǎn)前使用硫酸鎂降低腦性麻痹的發(fā)生。沒(méi)有實(shí)驗(yàn)表明硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)作用可以延長(zhǎng)孕周。盡管使用硫酸鎂孕婦可能出于輕微的副作用，但是諸如心臟驟停，呼吸衰竭、死亡這些嚴(yán)重的并發(fā)癥很少出現(xiàn)的。

    現(xiàn)有的大量證據(jù)表明如果孕婦妊娠期32周前就分娩，使用硫酸鎂，其幸存的嬰兒患有腦麻痹的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。選擇使用硫酸鎂來(lái)保護(hù)胎兒神經(jīng)的醫(yī)院應(yīng)該制定統(tǒng)一具體的指南，包括使用標(biāo)準(zhǔn)，治療方案，同時(shí)安胎藥物選擇以及監(jiān)測(cè)。

    抑制宮縮治療能否改善新生兒預(yù)后呢？

    抑制宮縮治療可能短期內(nèi)延長(zhǎng)孕周，以至于產(chǎn)前能夠使用糖皮質(zhì)激素和硫酸鎂保護(hù)神經(jīng)。然而，沒(méi)有任何證據(jù)表明抑制宮縮治療能夠直接改善新生兒預(yù)后或者延長(zhǎng)孕周，從而有益于新生兒。

    宮縮是最普遍認(rèn)可的早產(chǎn)癥狀，因此子宮停止收縮是治療干預(yù)有效的主要標(biāo)志。許多藥物現(xiàn)用于抑制子宮肌層收縮，包括硫酸鎂，鈣通道阻斷劑，催產(chǎn)素拮抗劑，非甾體類(lèi)抗炎藥及β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。總體而言，證據(jù)表明一線抑制宮縮藥物有β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，鈣通道阻斷劑，非甾體類(lèi)抗炎藥可短期延長(zhǎng)孕周以利于產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明皮下吸收的硝酸甘油有短期內(nèi)延長(zhǎng)孕周的潛能，尤其是妊娠小于28周。然而，這種用法會(huì)導(dǎo)致孕婦顯著的副作用。

    當(dāng)需要延長(zhǎng)孕周時(shí)使用硫酸鎂預(yù)防急性早產(chǎn)有相似的效果。但是，如果硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)和保護(hù)胎兒神經(jīng)，并且孕婦仍然早產(chǎn)了，此種情況下應(yīng)該考慮其他短效抑制宮縮的藥物。由于存在潛在的嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和鈣通道阻滯劑應(yīng)謹(jǐn)慎與硫酸鎂聯(lián)合使用。

    妊娠32周前，吲哚美辛聯(lián)合硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)是不錯(cuò)的選擇。一些回顧性病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究評(píng)估了產(chǎn)前短期使用使用吲哚美辛治療后新生兒的預(yù)后情況，包括壞死性小腸結(jié)腸炎。研究表明關(guān)于治療時(shí)間、使用時(shí)的孕周、使用藥物和分娩的間隔時(shí)間有著相互矛盾的結(jié)果。與所有其他抑制宮縮藥物一樣，短期吲哚美辛治療早產(chǎn)應(yīng)該在充分權(quán)衡利弊后使用。

    2011年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）發(fā)出關(guān)于使用特布他林治療早產(chǎn)的警告，因?yàn)橛袌?bào)道指出孕產(chǎn)婦伴有嚴(yán)重副作用。另外一項(xiàng)報(bào)告指出在使用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑后其后代出現(xiàn)嚴(yán)重的行為異常。

    急診后不需繼續(xù)抑制宮縮治療

    維持宮縮抑制劑治療對(duì)于預(yù)防早產(chǎn)和改善新生兒預(yù)后是無(wú)效的，不推薦以此為目的治療的。一篇薈萃分析表明嚴(yán)重的早產(chǎn)初步治療后再硫酸鎂維持治療和使用安慰劑或β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑預(yù)防早產(chǎn)，兩者之間沒(méi)有任何差異性。同樣，β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑維持治療現(xiàn)未表明延長(zhǎng)孕周或預(yù)防早產(chǎn)；因此不能推薦使用。FDA發(fā)出妊娠期警惕持續(xù)口服特布他林的警告。由于缺乏功效和孕產(chǎn)婦潛在的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA指出口服特布他林不應(yīng)該用于治療所有的早產(chǎn)。注射特布他林只能用于住院患者，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并且使用時(shí)間不能超過(guò)48-72小時(shí)。與安慰劑相比，硝苯地平的維持使用既不能預(yù)防早產(chǎn)也不能改善新生兒預(yù)后。阿托西班是唯一的宮縮抑制劑，已證明作為維持治療，相對(duì)于安慰劑，可明顯延長(zhǎng)孕周，但是在美國(guó)還不提倡使用。

    抗生素預(yù)防早產(chǎn)是否起作用

    宮內(nèi)細(xì)菌感染是導(dǎo)致早產(chǎn)的一個(gè)重要原因，尤其是在小于32孕周。理論上感染或炎癥伴隨著子宮收縮?；谶@樣的理論，具有早產(chǎn)癥狀且胎膜未破的孕婦使用抗生素延長(zhǎng)孕周并且減少新生兒死亡率；并且有大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)。然而，很多試驗(yàn)沒(méi)有說(shuō)明抗生素的益處所在。一篇薈萃分析，包括8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了早產(chǎn)患者使用抗生素治療和使用安慰劑，發(fā)現(xiàn)兩者在延長(zhǎng)孕周，預(yù)防早產(chǎn)，新生兒患有呼吸窘迫綜合癥和敗血癥沒(méi)有明顯差異。事實(shí)上，使用抗生素可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的危害。因此，早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦不應(yīng)該使用抗生素來(lái)延長(zhǎng)孕周和改善新生兒預(yù)后。本建議不同于胎膜早破的患者和患有B組鏈球菌攜帶者使用抗生素的建議。

    有宮縮癥狀或早產(chǎn)孕婦非藥物治療是否有作用

    單獨(dú)根據(jù)癥狀和體格檢查來(lái)評(píng)估早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是不準(zhǔn)確的。以前，當(dāng)出現(xiàn)可能早產(chǎn)的癥狀時(shí)，醫(yī)生建議孕婦減少活動(dòng)，水化，使用或者不使用鎮(zhèn)靜劑，以減少子宮活動(dòng)為目的。大多數(shù)專(zhuān)家主張?jiān)谑褂靡种茖m縮藥物前應(yīng)等待宮頸管擴(kuò)張或消退。然而，無(wú)癥狀但存在早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦使用預(yù)防性治療（抑制宮縮藥物，臥床休息，水化，和鎮(zhèn)靜）并沒(méi)有顯示其有效性。盡管有早產(chǎn)癥狀孕婦推薦臥床休息和水化來(lái)預(yù)防早產(chǎn)，但是這些措施在預(yù)防早產(chǎn)不能顯示其有效性，不應(yīng)該作為常規(guī)推薦使用。另外，其他潛在的危害，包括靜脈血栓栓塞，骨質(zhì)脫鈣，內(nèi)分泌失調(diào)和其他的負(fù)面影響如失業(yè)，不應(yīng)該被低估。

    多胎妊娠婦女早產(chǎn)處理是否不同呢？

    多胎妊娠婦女使用宮縮抑制劑預(yù)防早產(chǎn)，存在著更大的并發(fā)癥，如肺水腫。另外，研究表明多胎妊娠婦女使用預(yù)防性宮縮抑制劑不能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，不能改善新生兒預(yù)后。足夠的數(shù)據(jù)表明多胎妊娠婦女產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素并不能獲益。然而，由于單胎妊娠婦女產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素有明顯的益處，許多專(zhuān)家推薦多胎妊娠產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素。類(lèi)似的推斷，硫酸鎂也適用于多胎妊娠婦女以保護(hù)胎兒神經(jīng)。