成人Still?。╝dult-onset Still'S disease，AOSD）是一種病因未明，不同人種中流行病學(xué)特征不同，以長(zhǎng)期發(fā)熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、外周血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞、肝功能受損等為臨床特征的全身炎癥性疾病。近年來(lái)在其發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，在此作一個(gè)簡(jiǎn)單綜述。

    1 病因和發(fā)病機(jī)制

    AOSD的病因不明，通常認(rèn)為由各種感染誘發(fā)，曾被稱(chēng)為亞急性敗血癥。近年來(lái)認(rèn)為細(xì)胞因子水平的改變?cè)诒静〉陌l(fā)病過(guò)程中起了重要作用?；颊叩拇傺滓蜃尤绨捉樗?（IL-1）、IL-6、IL-18、r-干擾素（IFN-r）、腫瘤壞死因子（TNF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子等均升高。Burger等認(rèn)為IL-1在炎癥應(yīng)答中是一個(gè)決定性的調(diào)節(jié)劑，在機(jī)體的自然應(yīng)答和導(dǎo)致慢性炎癥的病理學(xué)條件的發(fā)展中扮演重要角色。重組的IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在AOSD的治療中起到引人注目的效果，表明IL-1與AOSD的發(fā)病有關(guān)。IL-6是一個(gè)多功能細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答和免疫反應(yīng)，其過(guò)量產(chǎn)生與多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)。其受體抗體Tocilizumab能抑制IL-6活性，有治療AOSD等風(fēng)濕性疾病的作用，作者認(rèn)為IL-6也與疾病的發(fā)生有關(guān)。而IL-18在AOSD發(fā)病中的作用越來(lái)越被重視。它在AOSD的急性階段過(guò)量產(chǎn)生，并被認(rèn)為是啟動(dòng)誘導(dǎo)IFN-r、IL-6和TNF-a的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的細(xì)胞因子。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明與內(nèi)毒素血癥相關(guān)的肺損傷與血和肺組織內(nèi)IL-18水平升高有關(guān)。Sugiura等證實(shí)IL-18基因啟動(dòng)子的多形性與日本人AOSD發(fā)病有關(guān)，s01純合子型日本人的AOSD易感性升高。Chen等研究IL-18啟動(dòng)子位點(diǎn)607 C／A多形性與AOSD的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)純合子AA和低IL-18水平可能是中國(guó)人發(fā)生AOSD的保護(hù)因素。進(jìn)一步的研究表明，AOSD患者血清sFas、sFas-L和基質(zhì)金屬蛋白酶-3水平升高，并且高于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其波動(dòng)與疾病的活動(dòng)性相平行，顯示它們可能涉及疾病的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)檢測(cè)AOSD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及對(duì)照組外周血淋巴細(xì)胞自發(fā)和IL-18激發(fā)的凋亡百分比、血清IL-18水平、經(jīng)IL-8處理的外周血單核細(xì)胞的半胱天冬酶和凋亡調(diào)節(jié)基因（包括Fas、FasI。、Bcl-2和p53）的轉(zhuǎn)錄物，發(fā)現(xiàn)未治療的活動(dòng)性AOSD患者自發(fā)的和IL-18激發(fā)的凋亡外周血淋巴細(xì)胞百分比顯著高于正常對(duì)照組。而經(jīng)過(guò)有效治療后，二者均顯著下降，并與臨床癥狀的改善和血清IL-18水平的降低相平行。因而認(rèn)為IL-8在AOSD患者發(fā)病過(guò)程中的作用是通過(guò)上調(diào)Fasl。和p53轉(zhuǎn)錄物而產(chǎn)生的。

    2  臨床表現(xiàn)

    發(fā)熱是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，多數(shù)報(bào)道認(rèn)為其發(fā)生率為100％，其他常見(jiàn)癥狀包括關(guān)節(jié)痛／關(guān)節(jié)炎、咽痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大、脾大等。也有的報(bào)道認(rèn)為關(guān)節(jié)痛最多見(jiàn)。其他較少見(jiàn)的癥狀還有肝大、漿膜炎，以及蕁麻疹、腕掌、腕骨間關(guān)節(jié)狹窄、彌漫性肺泡出血、彌漫性血管內(nèi)凝血、肩關(guān)節(jié)內(nèi)米粒樣小體形成、心臟瓣膜病變，并有合并腦血管狹窄致神經(jīng)病變、門(mén)靜脈血栓形成、血栓性血小板減少性紫癜、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)、多臟器功能衰竭、噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HS）或稱(chēng)反應(yīng)性巨噬細(xì)胞活化綜合征、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，甚至是首發(fā)表現(xiàn)，以及繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等。

    3  實(shí)驗(yàn)室檢查

    除了血自細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血沉、C一反應(yīng)蛋白（CRP）等反應(yīng)急性炎癥存在的指標(biāo)升高外，血清鐵蛋白升高是最主要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。近來(lái)有系列研究顯示，雖然與疾病緩解時(shí)間或慢性／致畸性關(guān)節(jié)炎的存在無(wú)關(guān)聯(lián)，89％的AOSD患者血清鐵蛋白水平升高。其中近一半超過(guò)正常值的5倍。另一個(gè)最近的病例對(duì)照研究確定高于正常上限5倍的血清鐵蛋白和鐵蛋白／CRP比例升高有助于鑒別AOSD與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并且5倍以上升高的鐵蛋白水平與慢性的疾病過(guò)程相關(guān)。另外，升高的鐵蛋白可能代表合并有HS的存在。而要確定AOSD患者是否合并有HS。

    低糖化鐵蛋白比例（20％以下）比高鐵蛋白水平更有意義，其敏感性、特異性以及陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.86、0.71、0.91和0.63。高甘油三酯血癥與高鐵蛋白血癥同時(shí)存在也可能預(yù)示著HS的存在。另有作者認(rèn)為低結(jié)合珠蛋白水平、非常高的鐵蛋白水平和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚪档退坪跏茿OSD患者并發(fā)HS的先兆。Kalyoneu等認(rèn)為維生素B12水平升高是一個(gè)有用的診斷合并HS的標(biāo)志物（特異性75％，敏感性100％）。Miyazaki等發(fā)現(xiàn)AOSD繼發(fā)HS的患者血清血紅素氧化酶明顯升高，與其他血液病患者有顯著差別，并且與血清鐵蛋白升高程度呈正相關(guān)，經(jīng)治療血紅素氧化酶與鐵蛋白一樣降低。其他可引起血清鐵蛋白升高的疾?。ㄈ绺窝住⒀合到y(tǒng)疾病、皮肌炎等）患者的血紅素氧化酶并不升高，這可以作為與其他血液疾病，包括有高鐵蛋白血癥的疾病鑒別的要點(diǎn)。

    Zou等第1次證明AOSD患者血清中巨噬細(xì)胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的濃度升高。流式細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示其在單核細(xì)胞和T細(xì)胞中的表達(dá)升高，因而認(rèn)為MIF可作為疾病評(píng)估和監(jiān)測(cè)的重要標(biāo)志物。

    4  診斷

    1992年提出的Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是最敏感的。其敏感性為82.6％，特異性為91％，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為70.3％，陰性預(yù)測(cè)值為95.2％，陽(yáng)性似然比為10.3（4.7～17.1）。2002年Fautrel等提出了一個(gè)以糖化鐵蛋白為主要條件的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)他們的工作，他們的診斷標(biāo)準(zhǔn)是最精確的：敏感性為80％，特異性為98.5％。盡管如此，臨床實(shí)踐中AOSD被認(rèn)為是一個(gè)排除性診斷，尤其當(dāng)表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱時(shí)。Crispin等新近制定了一個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)他們的評(píng)估，證實(shí)其敏感性為76.9％，特異性為98％，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90.9％，陰性預(yù)測(cè)值為94.2％（表1）。