一、IBD 的歷史溯源

    20 世紀 20 年代末，美國 Mountain Sinai 醫(yī)院的外科醫(yī)生 Burrill Bernard Crohn （1884-1983,圖 1）在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了一類具有相似臨床表現(xiàn)的患者，他們的回腸末端均明顯增厚，將其切除后行病理檢查時，可發(fā)現(xiàn)這些組織都具有呈亞急性或慢性的壞死性、瘢痕性炎性反應。

    Crohn 醫(yī)生對這 14 例患者的臨床和病理資料進行了總結，其結果以題為 Regional ileitis:a pathologic and clinical entity 發(fā)表于 1932 年 10 月的美國醫(yī)學會雜志（JAMA）。Crohn 醫(yī)生在此文中對這種疾病的特點進行了如下描述：“該疾病病因尚不明確，患者可出現(xiàn)與潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）患者相似的癥狀，如發(fā)熱、腹瀉和消瘦；患者右髂窩常有可被觸及的包塊；通常，這些患者需要接受手術治療。”

    正因此文，這一疾病被命名為克羅恩?。–rohn's disease,CD）。據(jù) Crohn 醫(yī)生回憶，他更喜歡將其稱為 regional ileitus 或 regional enteritis,即便如此，CD 這一名稱卻早已深入人心，其原因不僅在于 Crohn 的發(fā)現(xiàn)為后人的進一步研究奠定了基礎，而且也表達了后人對這位偉大醫(yī)生的認可和敬意。

    22.jpg

    對 UC 癥狀的描述要比 CD 早 200 多年，最早可追溯至 18 世紀。有資料顯示，當時英國王室成員如 Bonnie Charlie 王子（1720 - 1788）和 William Johnson 爵士（1715 -1774）均受該病困擾。然而直至 1859 年英國 Samuel Wilks 醫(yī)生（圖 2）報道后，UC 這一概念才被正式提出。

    Samuel Wilks 醫(yī)生報道的患者是一位 42 歲的女性，其臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉伴發(fā)熱，囿于當時的醫(yī)療水平，該患者不幸去世。根據(jù)尸檢結果，Samuel Wilks 醫(yī)生首次將該疾病命名為 UC,即便有這樣的命名，該患者最終的腸道病理結果卻為回腸和結腸全層炎。

    根據(jù)這一結果，有學者提出該患者罹患的疾病并非 UC,而極可能是 CD,這也許是 CD 和 UC 難以鑒別的最早證據(jù)，同時也是后來將這兩種疾病歸為 IBD 的最早淵源。

    二、IBD 的發(fā)展歷程

    1、IBD 患者不斷增多：

    1930 年以前的文獻多以報道 UC 為主，而自 1930 年后，CD 的報道日趨增多。在過去 50 多年中，IBD 在西方國家的發(fā)病率和患病率不斷上升。流行病學資料顯示，目前 UC 在西方國家的發(fā)病率和患病率分別為 8/10 萬 -14/10 萬和 120/10 萬 -200/10 萬，而目前 CD 的發(fā)病率和患病率分別為 6/10 萬 -15/10 萬和 50/10 萬 -200/10 萬。

    據(jù)估計，目前歐洲大約有 100 萬 CD 患者、140 萬 UC 患者，而美國 IBD 患者約有 130 萬，且患者數(shù)仍在不斷攀升。作為一種無法治愈的疾病，IBD 將對患者的生活質量造成終生影響，而不斷增多的 IBD 患者數(shù)無疑將對全球醫(yī)療保健形成嚴峻挑戰(zhàn)。

    2、IBD 病因探尋漸露曙光：

    在相當長的時間內，IBD 的病因一直撲朔迷離、不為人知。直到近 20 年，隨著免疫學、遺傳學、分子生物學等現(xiàn)代醫(yī)學技術的進步，人們才逐漸揭開 IBD 病因的神秘面紗。

    19 世紀末至 20 世紀初，人們認為 UC 與食物或花粉過敏、細菌感染、腸道某種“保護性物質”的缺乏相關；而 1930 年后，主流觀點逐漸趨向將精神心理因素作為 UC 的病因，基于此，甚至有人嘗試用睡眠療法來治療 UC,但效果不佳。其后 60 年中，盡管 IBD 相關研究報道數(shù)量不斷增多，但是 IBD 的真實病因仍云譎波詭。

    1970 年，英國牛津大學的 Wright 醫(yī)生在其著作中寫到“目前尚未找到可靠證據(jù)證實自身免疫和過敏因素在 UC 發(fā)病中起直接作用，雖然精神心理因素可能起著重要作用，但是其機制卻無法量化并進行解釋”.而導致 CD 的致病因素同樣撲朔迷離。不少學者包括 Crohn 醫(yī)生本人都認為副結核分枝桿菌（Mycobacterium paratuberculosis,MAP）感染是導致 CD 的病因，在其后幾十年中，許多學者嘗試從 CD 患者的組織學標本中分離這一病原體，但最終均以失敗告終。

    直至 20 世紀 90 年代，在免疫學研究和疾病動物模型技術取得長足進步后，針對 IBD 發(fā)病機制的研究才取得了一些突破。美國**衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）學者 Strober 等成功建立 CD 和 UC 兩種腸道黏膜炎性反應動物模型，前者以 Th1 介導為主，而后者則以 Th2 介導為主。此后，黏膜免疫調節(jié)功能紊亂在 IBD 發(fā)病機制中的作用逐漸被人們認可。

    近年來，宏基因組學研究逐漸興起，而高通量測序和生物信息分析技術在醫(yī)學研究中也開始嶄露頭角。得益于這些研究和技術，對 IBD 易感遺傳因素，以及與宿主腸道微生態(tài)改變之間的相互作用有了突破性認識。

    2012 年，歐洲牽頭完成的 IBD 免疫芯片計劃發(fā)現(xiàn)了 163 個與 IBD 易感相關的基因位點，其中 110 個位點同時與 UC 和 CD 相關，30 個位點僅與 CD 相關，23 個位點僅與 UC 相關。更令人振奮的是，近年來，越來越多的證據(jù)表明腸道微生態(tài)可能在 IBD 的發(fā)病過程中扮演著重要角色。

    根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，可認為 IBD 相關易感基因的表達參與了宿主腸道對微生物的免疫應答調節(jié)過程，而且在維持宿主腸道黏膜上皮細胞、微生物及免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮著重要作用。腸道微生物群落及其代謝產物、宿主易感基因，以及宿主腸道黏膜先天性或獲得免疫應答失衡三方面相互影響，在 IBD 的發(fā)病過程中有重要作用。

    3.IBD 治療進入生物制劑時代：

    20 世紀 30 年代以前，對 UC 的治療方法極其有限，僅包括營養(yǎng)支持、輸血、飲食調整等。1938 年磺胺類藥物的問世為 UC 的治療帶來一線轉機。1940 年，瑞典研究者首次合成了柳氮磺砒啶，該藥最初應用于類風濕關節(jié)炎的治療，后來發(fā)現(xiàn)其對 UC 和 CD 也有治療效果。

    20 世紀 70 年代后期，制藥工藝的***性進步使柳氮磺砒啶中發(fā)揮主要作用的 5- 氨基水楊酸得以人工合成，因其不良反應較柳氮磺砒啶明顯減少，后來被廣泛用于 IBD 的治療。

    使用糖皮質激素治療 IBD 可追溯至 20 世紀 50 年代，國外學者發(fā)現(xiàn) IBD 患者使用促腎上腺皮質激素和糖皮質激素后，癥狀可明顯緩解，但后來的臨床研究顯示，長期使用糖皮質激素可產生諸多不良反應。1962 年，澳大利亞的 Bean 醫(yī)生首次將 6- 巰基嘌呤用于 IBD 治療。

    1966 年，美國的 Kirsner 醫(yī)生等首次使用硫唑嘌呤對 9 例 UC 和 1 例 CD 患者進行治療，使用 6mg/kg·d 劑量時，患者無法耐受其不良反應，遂將劑量減少到 3mg/kg·d 并取得了滿意的療效。自此之后，在 IBD 治療中的，免疫抑制劑的應用越來越多，大量臨床研究也證實在 IBD 的激素治療中，免疫抑制劑可在激素減量和維持緩解中發(fā)揮重要作用。

    1998 年美國 FDA 批準英夫利西單克隆抗體（infliximab ,IFX）用于 CD 的治療，這標志著 IBD 的治療進入一個嶄新的時代。因生物制劑療效顯著，已成為 IBD 治療研究中最為熱門的領域，由此產生的是大量生物制劑的臨床研究和不斷出現(xiàn)的新型生物制劑。

    除 IFX 和阿達木單克隆抗體（adalimumab,ADA）外，其他生物制劑如 tofacitinib、ustekinumab、vedolizumab 和 secukinumab 等也在Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗中得到了療效評估。可以預測，在未來的 IBD 治療中，將會有更多生物制劑供臨床醫(yī)生選擇。盡管生物制劑的研發(fā)方興未艾，但其面臨的挑戰(zhàn)亦十分嚴峻。

    約 10%-15% 的患者對生物制劑原發(fā)性失應答，而約 40% 的患者可在使用過程中失應答。再者，生物制劑價格昂貴、醫(yī)療成本耗費巨大。此外，即便早期使用生物制劑，UC 患者和 CD 患者中分別有 20% 和 60% 最終仍無法逃避接受腸切除手術的結局。因此，合理化使用生物制劑、有效并科學監(jiān)測藥物濃度和抗體水平、開發(fā)生物仿制藥將是日后生物制劑研發(fā)的主要方向。

    三、我國 IBD 領域發(fā)展情況

    1、流行病學資料不斷完善：

    我國 IBD 相關研究起步較晚，但近十年來發(fā)展迅猛。鑒于文獻資料缺乏，我國最早 IBD 病例報道的準確年份無從得知。根據(jù)文獻推測，我國最早 UC 患者的病例描述大致在 1936 年左右，CD 大致在 1950 年。

    20 世紀，在我國 IBD 曾被認為是罕見病，特別是 CD,文獻發(fā)表數(shù)量很少，流行病學資料欠缺。1950 年至 2002 年部分醫(yī)院數(shù)據(jù)匯總后顯示，CD 的發(fā)病率和患病率分別約為 0. 3/10 萬和 1.4/10 萬。根據(jù)近年的前瞻性流行病學研究結果，我國 IBD 發(fā)病率和患病率呈整體上升趨勢。

    目前，南方的廣東省報道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 2. 05/10 萬、1.09/10 萬；而北方黑龍江省大慶市的資料則顯示，UC 和 CD 發(fā)病率低于南方，分別為 1. 64/10 萬和 0.13/10 萬；中部地區(qū)武漢市報道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 1.45/10 萬和 0.51/10 萬。

    2.指南共識、專家意見陸續(xù)發(fā)布：

    過去幾年中，我國在 IBD 領域相繼制訂了多項指南，并發(fā)布了相關的專家共識和意見，如《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見，2007 年》、《兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識意見，2010 年》、《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案（2011 年）》、《中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012 年，廣州）》、《炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識，2013 年》、《中國炎癥性腸病組織病理診斷共識意見，2014 年》。

    這些指南的發(fā)布和推廣，對規(guī)范和提高我國 IBD 的臨床診治水平起積極作用。

    3.診治理念緊跟國際步伐：

    2007 年，IFX 正式獲得我國批準并用于 CD 治療。目前國內不少單位已就應用 IFX 治療 IBD 積累了豐富的經驗。此外，其他生物試劑如 ADA 的療效也正在國內開展的臨床試驗中接受評估。而在免疫抑制劑的應用方面，我國學者在國外研究的基礎上，逐漸摸索出了適合中國人的硫唑嘌呤劑量范圍和不良反應監(jiān)測流程。

    在難治性 CD 的治療如沙力度胺的應用、重癥 UC 的轉換治療與手術時機選擇、IBD 的機會性感染方面，國內學者也緊隨國際最新理念；除此之外，IBD 治療新方法，如糞菌移植等也在國內有些醫(yī)療機構得到了嘗試。

    多學科團隊協(xié)作（multi-disciplinary team,MDT）模式是 IBD 診治的核心模式，歷經數(shù)年發(fā)展，MDT 的理念已在國內生根并逐漸得到推崇。目前，國內不少醫(yī)療機構已針對 IBD 組建了包括消化內科、胃腸外科、病理科、影像科、兒科、營養(yǎng)科、護理及隨訪中心在內的多學科診療團隊。

    除此之外，國內學者還結合國情開展了一系列具有中國特色的前瞻性多中心臨床研究，如 CD 與腸結核的鑒別診斷、我國 IBD 患者硫唑嘌呤合適使用劑量、我國 IBD 患者遺傳易感性等。學者們所作的努力必將保證 IBD 患者接受到更加優(yōu)質的個體化治療，這不但是患者的福祉，也體現(xiàn)了當代醫(yī)學的價值。

    四、我國 IBD 領域的機遇與挑戰(zhàn)

    在過去 100 多年中，IBD 的研究和診療獲得了巨大進步。近年來，我國 IBD 相關領域的研究發(fā)展迅速，對本病感興趣的醫(yī)生越來越多。IBD 患者數(shù)量不斷增加且嚴重影響患者生活質量的現(xiàn)實仍是需要面對的挑戰(zhàn)，任何困難都會給予施展才華的機遇，通過以下方法，消化科醫(yī)師們定能迎難而上：

    1.加強協(xié)作、發(fā)揮優(yōu)勢：

    我國人口基數(shù)大，IBD 患者的絕對數(shù)量不少。盡管國內很多單位圍繞 IBD 的診治開展了不少工作，但 IBD 中心的質量控制和各中心之間的協(xié)作仍有待進一步加強。可以在建立多中心協(xié)作組的基礎上，發(fā)揮患者樣本量巨大的優(yōu)勢，進一步開展大型前瞻性臨床研究，并努力與國際水平接軌。

    2.立足國情、指導實踐：

    我國 IBD 患者在遺傳易感性、疾病行為和預后方面均與國外患者存在顯著差別，而醫(yī)療資源配置和社會文化的差異也是中西方 IBD 診療中無法回避的現(xiàn)實。近年來，國內學術機構針對 IBD 制訂并頒布了多項指南共識或意見，但制訂這些指南的證據(jù)幾乎全來自國外研究，反映中國患者特點的臨床證據(jù)少之又少。

    因此，有必要也必須在建立多中心協(xié)作組的基礎上，大力開展針對中國 IBD 患者的臨床研究，并依此證據(jù)制訂指南，最終指導國內 IBD 的臨床實踐。“依據(jù)中國證據(jù)、制訂中國指南、調控中國實踐”是消化科醫(yī)師應該追求的目標。

    本文摘自《中華消化雜志》2015 年 1 月第 35 卷第 1 期作者：陳旻湖  毛仁