2014 年黑色素瘤治療取得巨大進(jìn)步，包括新藥獲批、聯(lián)合治療和改善生存方面。來(lái)自洛杉磯機(jī)的 Antoni Ribas 博士和 Medscape Oncology 的 Nancy Terry 主編共同撰寫了 2014 年有關(guān)黑色素瘤的大事紀(jì)。

    2012 年在 NEJM 上發(fā)表了一系列有關(guān)黑色素瘤的免疫治療研究，2013 年科學(xué)雜志宣布免疫治療是癌癥治療突破性進(jìn)展，近期流行媒體的頭條都是有關(guān)免疫治療在各個(gè)腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展程度。

    從未有像 2014 年這樣令人充滿信心的一年，免疫治療取得雙倍的獲益，2014 ASCO 上有 6 篇黑色素瘤免疫治療文章，3 篇靶向治療文章。這些都在向我們展示這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

    單藥 PD-1 抑制

    阻滯 PD-1 免疫節(jié)點(diǎn)途徑促進(jìn)癌癥免疫反應(yīng)，最流行的藥物是 nivolumab 和 pembrolizumab.一項(xiàng) II 期關(guān)于 pembrolizumab 的研究在 ASCO 上報(bào)告反應(yīng)率接近 40%,但 ipilimumab 治療進(jìn)展后病人反應(yīng)率 28%.

    未接受 ipilimumab 治療病人，大部分從未接受過其它治療，達(dá)到接近 40% 的緩解率，1 年生存 67%-69%,18 個(gè)月生存 62%,據(jù)此外推，病人中位生存至少可達(dá) 24 個(gè)月。這是非常讓人驚奇的結(jié)果。

    9 月 FDA 批準(zhǔn) pembrolizumab 用于進(jìn)展期或不能切除且對(duì)其它藥物無(wú)反應(yīng)的病人。Pembroli- zumab 是第一個(gè) FDA 批準(zhǔn)作用于 PD 的抑制劑，是 FDA 優(yōu)先審查藥物，屬突破性治療，是孤兒藥品，這一切來(lái)源于發(fā)表在 The Lancet 的一項(xiàng)研究結(jié)果。

    該項(xiàng)研究結(jié)果的文后編輯評(píng)論，這個(gè)研究為風(fēng)起云涌的 PD-1 阻滯改善轉(zhuǎn)移黑色素瘤治療增加了新的砝碼。同時(shí)藥物也在等待歐洲獲得批準(zhǔn)。

    已經(jīng)證實(shí) Nivolumab 是另一個(gè)高活性 PD-1 藥物，比較單藥 Nivolumab 和化療，Nivolumab 反應(yīng)率非常高。另一個(gè)同類研究在 2014ESMO 上發(fā)表，是一項(xiàng) III 期研究，包括 405 名 ipilimumab 治療進(jìn)展后病人。主要終點(diǎn)客觀反應(yīng)率，nivolumab 和化療組分別為 32% 和 11%.

    Ribas 醫(yī)生說，ipilimumab 治療后進(jìn)展病人，對(duì) nivolumab 有反應(yīng)病人是單純化療病人 3 倍。這些結(jié)果與黑色素瘤病人和臨床醫(yī)生密切相關(guān)，其意義遠(yuǎn)不止于黑色素瘤。

    CheckMate066 試驗(yàn)在黑色素瘤研究協(xié)會(huì) 2014 國(guó)際大會(huì)公布，同時(shí)發(fā)表于 NEJM,為 nivolumab 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤提供新證據(jù)。該研究中 1 年生存率 72.9%,對(duì)照組 42.1% ,HR 為 0.42.澳大利亞 Georgina Long 博士是該研究發(fā)言代表，評(píng)論 Nivolumab 可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。Nivolumab 目前只在日本獲批，預(yù)期很快在其它國(guó)家地區(qū)獲批。

    聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度

    單藥免疫治療結(jié)果如此之好，聯(lián)合治療結(jié)果可能會(huì)更好。COMBI-d 試驗(yàn)中反應(yīng)率和中位生存結(jié)果促使 FDA 有條件批準(zhǔn) dabrafenib（BRAF 抑制劑） 和 trametinib（MEK 抑制劑） 聯(lián)合應(yīng)用治療不可切除和轉(zhuǎn)移黑色素瘤，黑色素瘤需表達(dá) V600E 或 V600K BRAF 突變。

    BRAF/MEK 聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療，答案在 ESMO 公布。2 個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)表了結(jié)果，都是比較聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑與 BRAF 抑制劑單藥。歐洲標(biāo)準(zhǔn)治療是單用一種抑制劑，美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)治療是聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑。2 個(gè)試驗(yàn)都為新的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)提供了明確的證據(jù)。

    coBRIM 是 III 期臨床試驗(yàn)，聯(lián)合 vemurafenib 和 MEK 抑制劑 cobimetinib,另一個(gè)試驗(yàn)是 COMBI-v,比較 dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 與單藥 vemurafenib.

    coBRIM 試驗(yàn)是全球多中心研究，全世界共有超過 100 家機(jī)構(gòu)參與，招募 495 名病人。主要終點(diǎn)是 PFS,PFS 的 HR 為 0.51,聯(lián)合治療改善增加 49%.Vemurafenib 單藥中位 PFS 6.2 個(gè)月，聯(lián)合治療則為 9.9 個(gè)月。

    對(duì) coBRIM 試驗(yàn)的 OS 有一個(gè)早期解讀，但仍不成熟，而且 OS 并不是主要研究終點(diǎn)，而是 PFS,但 HR0.65 非常鼓舞人心，中位生存二組都尚未達(dá)到。很明顯我們應(yīng)當(dāng)隨訪了解對(duì) OS 的影響。

    COMBI-v 研究 dabrafenib 和 trametinib 聯(lián)合同單藥 vemurafenib 比較。該研究全球多家機(jī)構(gòu)開展，招募 704 人，主要終點(diǎn) OS,HR 為 0.60,聯(lián)合組 40% 改善。

    這項(xiàng)研究是 BRAF 和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療與單藥 BRAF 抑制劑進(jìn)行比較的研究，證實(shí) OS 改善。中位 OS 聯(lián)合組仍未達(dá)到。單藥組中位 OS17.2 個(gè)月，中位 OS 聯(lián)合組尚未到達(dá)。PFS 與 OS 結(jié)果是相符合的。HR0.56,聯(lián)合組和單藥組的 PFS 分別為 11.4 和 7.3 個(gè)月。

    BRAF/MEK 聯(lián)合：可能做為新的標(biāo)準(zhǔn)治療

    Ribas 醫(yī)生說，根據(jù)這些研究可以清楚得出結(jié)論，BRAF 突變進(jìn)展期黑色素瘤，聯(lián)合 BRAF 和 MEK 較單用 BRAF 抑制劑更好，聯(lián)合治療能更好的發(fā)揮效力。ESMO 口頭報(bào)告部分，專家稱聯(lián)合治療可能成為這類病人新的標(biāo)準(zhǔn)治療，這類病人約占總病人 40%.

    去年 ASCO 上 I 期試驗(yàn)聯(lián)合 ipilimumab 和 nivolumab 治療黑色素瘤顯示卓越活性成為頭條，被稱作真正非凡的治療。今年，該研究的長(zhǎng)期結(jié)果獲得同樣評(píng)論，產(chǎn)生了超出預(yù)期的中位生存，達(dá) 40 個(gè)月，是單藥治療獲得的生存時(shí)間的雙倍。

    就在幾年前，進(jìn)展期黑色素瘤病人中位生存只有 1 年或更少，而在這項(xiàng)研究中，中位生存超過了 3 年。即使在靶向治療和免疫治療大行其道的當(dāng)今，如果單藥治療，中位生存也只能達(dá)到 16-18 個(gè)月。

    接受 ipilimumab/nivolumab 最大劑量聯(lián)合治療病人的 CR 率是 17%,試驗(yàn)中的所有病人如果之前接受過治療，CR 率只有 10%.Weber 醫(yī)生說，ipilimumab/nivolumab 聯(lián)合治療黑色素瘤的結(jié)果是 ASCO 亮點(diǎn)。雖然在生存時(shí)間、反應(yīng)率和副作用方面已經(jīng)很好，但我們的目的是追求更高的治療水平。

    新更新的數(shù)據(jù)中聯(lián)合治療反應(yīng)率是 45%,nivolumab 和 ipilimumab 劑量分別為 1 mg/kg 和 3 mg/kg.方案計(jì)劃持續(xù) 96 周，反應(yīng)率 45% 左右，但更重要的是 2 年生存 79%,這是讓人震憾的。這可能是我看到過的最好的 2 年生存，是黑色素瘤治療的地標(biāo)性試驗(yàn)。

    但是生存率高的同時(shí)也伴有 62% 的 3/4 級(jí)免疫有關(guān)副反應(yīng)，大部分是容易逆轉(zhuǎn)的。3/4 副反應(yīng)率超過反應(yīng)率時(shí)就必需引起注意。即使如此，大于 70% 的 2 年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。

    每個(gè)病人都需要獲得長(zhǎng)生存

    什么是 2014 年臨床實(shí)踐中單個(gè)最突出的進(jìn)展？Weber 醫(yī)生說， PD-1 治療獲得高反應(yīng)率和長(zhǎng)生存，F(xiàn)DA 同意 pembrolizumab 上市。但這些局限在黑色素瘤范圍內(nèi)，應(yīng)當(dāng)也適用于頭頸、肺、腎和其它實(shí)體瘤。未來(lái) 5 年內(nèi)單細(xì)胞基因組檢查靶向和免疫藥物拮抗可能是主要方向，將引發(fā)更加個(gè)體化、改善的治療。

    Grant McArthur 博士是墨爾本大學(xué)癌癥咨詢專家，在黑色素瘤國(guó)際大會(huì)上回顧了一年里有關(guān)黑色素瘤的內(nèi)容。在最后的總結(jié)里他這樣評(píng)說：“這是積極樂觀、精彩的 1 年。我認(rèn)為我們已經(jīng)治愈了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為不可治愈的黑色素瘤。雖然我仍會(huì)向病人交待會(huì)進(jìn)展至終末期，但我現(xiàn)在懷疑這樣做是否真的正確。”