在過(guò)去的十幾年里，對(duì)于急性冠脈綜合癥的患者（尤其是植入冠脈支架的患者）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直都是雙聯(lián)抗血小板治療，即阿司匹林 + 一種二磷酸腺苷受體拮抗劑。然而，雙聯(lián)療法抗凝的同時(shí)也帶來(lái)了出血的煩惱，特別是出血性卒中的威脅。

    1、TRA 2°P-TIMI50 試驗(yàn)

    TRA 2°P-TIMI50 試驗(yàn)是一個(gè)多國(guó)家合作、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，總共登記了 26449 例患者，旨在對(duì)比新型抗凝劑 vorapaxar 與安慰劑的作用效果。vorapaxar 是一種是血小板蛋白酶活化受體（PAR-1）的拮抗劑，同時(shí)具有抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集作用。今年 5 月 8 日，默沙東公司研發(fā)的新型抗凝藥物 Vorapaxar 獲得 FDA 批準(zhǔn)。主要用于降低心梗（MI）、卒中、心血管疾病性死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及減少有心梗和外周血管疾病病史的患者行血管重建手術(shù)的需要。

    來(lái)自加拿大安大略省的 Robert G. Hart 博士對(duì) TRA 2°P-TIMI50 試驗(yàn)所產(chǎn)生的兩篇文章（支架內(nèi)血栓形成的“克星”——新抗凝藥物 Vorapaxar 與新抗凝“神器”Vorapaxar——防中風(fēng)有道）進(jìn)行評(píng)述，并將評(píng)述于 2014 年 10 月 22 日與原文同時(shí)發(fā)表在 JACC.

    2、vorapaxar:抗凝 vs 出血

    值得注意的是，TRA 2°P-TIMI50 試驗(yàn)的亞組結(jié)果顯示 vorapaxar 無(wú)法使先前有缺血性卒中的患者的復(fù)發(fā)率降低。vorapaxar 組中有 137 例患者復(fù)發(fā)缺血性卒中，安慰劑組中則有 140 例。這與無(wú)缺血性卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的患者形成鮮明的對(duì)比。為什么會(huì)這樣呢？

    有缺血性卒中史的患者中，27% 在服用 vorapaxar 或安慰劑的基礎(chǔ)上還接受了雙聯(lián)療法。相比之下，其他患者中有 69% 接受這種服藥方式。難道 PAR-1 拮抗劑對(duì)一級(jí)預(yù)防的效果比二級(jí)預(yù)防更好？盡管存在一定可能性，但不好解釋。倒是卒中類型因素來(lái)解釋這種現(xiàn)象比較合理。

    在與腔隙性腦梗死史高度相關(guān)的研究隊(duì)列中，復(fù)發(fā)性卒中大多與此病史相關(guān)，而且腔隙性腦梗死或許對(duì)雙聯(lián)療法比較不敏感。

    至于無(wú)缺血性卒中或 TIA 病史但有動(dòng)脈粥樣硬化的臨床癥狀的患者，vorapaxar 可以預(yù)防缺血性卒中，只有少部分人可能發(fā)展為腔隙性腦梗死。

    如果想核實(shí)這種可能性，以及更好地理解這個(gè)其中的發(fā)病機(jī)制，則還需要統(tǒng)計(jì)發(fā)生腔隙性與非腔隙性腦梗死的比例，從而可以在充分考慮出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，明確 vorapaxar 的最佳適應(yīng)癥。

    對(duì)于有 MI 病史的患者，vorapaxar 可降低 MI 復(fù)發(fā)率和冠脈支架內(nèi)血栓形成的發(fā)病率，但是對(duì)于有缺血性卒中和 PAD 病史的而言，MI 的發(fā)病率卻沒(méi)有降低。難道 vorapaxar 除了抑制血小板還有其他作用？

    研究發(fā)現(xiàn)，PAR-1 不僅在血小板上表達(dá)，也在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，可促進(jìn)有絲分裂的作用。Vorapaxar 可抑制血管 PAR-1,從而減弱動(dòng)脈重建，有助于減少晚期支架內(nèi)血栓形成。

    顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)疑是 Vorapaxar 的主要缺點(diǎn)，其他強(qiáng)效抗血小板藥物亦是如此。而不同作用機(jī)制的口服抗凝藥，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也有所不同。研究表明，vorapaxar 所帶的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)著實(shí)高于顱外出血。

    那么，是不是 vorapaxar 所帶來(lái)的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)大于其他機(jī)制的抗凝藥物呢？這需要更進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)。

    當(dāng)把 vorapaxar 添加到 1 種或 2 種抗血小板藥物，有腔隙性腦梗死病史的患者顱內(nèi)出血發(fā)病率必然很高，TRA 2°P-TIMI50 試驗(yàn)或許不該把有這種病史的患者納入研究范圍。

    探索性研究表明：三聯(lián)療法降低缺血性卒中發(fā)病率的作用比雙聯(lián)療法強(qiáng)，即使是兩種抗凝藥物的治療方案，只要藥物作用機(jī)制不同，也可以有效地降低發(fā)病率。

    當(dāng)然，在把 vorapaxar 添加到標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板藥物治療方案前，需要進(jìn)行***驗(yàn)證藥物作用。