現(xiàn)在，人體中對(duì)抗感染的一個(gè)重要***進(jìn)入到更為清晰的視野中。來(lái)自普林斯頓大學(xué)的研究人員在《科學(xué)》雜志上報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)了將病毒遺傳物質(zhì)切成碎片，并幫助抵抗細(xì)菌的RNaseL酶的三維結(jié)構(gòu)。
 

    論文資深作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)助理教授Alexei Korennykh表示，揭示這一人體“先天免疫系統(tǒng)”第一響應(yīng)者的結(jié)構(gòu)，有可能促成新的策略對(duì)抗傳染源、前列腺及肥胖。Korennykh說(shuō)道：“現(xiàn)在我們獲得了人類RNaseL的結(jié)構(gòu)，我們開(kāi)始了解RNaseL基因致癌突變的影響。例如，一些罹患遺傳性前列腺癌的家庭往往在編碼RNaseL的基因座中攜帶著一些遺傳突變。這種關(guān)聯(lián)如此強(qiáng)大，以致RNaseL基因座也被稱作‘遺傳性前列腺癌1’。新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)揭示了這些突變的位置，解釋了其中一些突變可能有害，或許致癌的原因。此外，RNaseL對(duì)于胰島素功能也至關(guān)重要，一直與肥胖相關(guān)聯(lián)。”此外，這項(xiàng)最新研究工作還生成了關(guān)于該酶功能的一些新見(jiàn)解。

    RNaseL是先天免疫系統(tǒng)中的一個(gè)重要作用因子。先天免疫系統(tǒng)可對(duì)入侵物做出快速及廣泛的響應(yīng)包括生成一種叫做干擾素的分子。干擾素將來(lái)自感染細(xì)胞的危險(xiǎn)信號(hào)分程傳遞給鄰近健康細(xì)胞，由此激活RNaseL開(kāi)啟其切割RNA的能力。結(jié)果導(dǎo)致新細(xì)胞武裝起來(lái)破壞外源RNA。

    這項(xiàng)研究揭示了這一三維結(jié)構(gòu)由兩個(gè)幾乎完全相同的稱作為原聚體（protomer）的亞基所構(gòu)成。研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)原聚體找到并附著到RNA上，另一個(gè)原聚體則負(fù)責(zé)剪斷它。第一個(gè)原聚體緊抓住構(gòu)成RNA密碼的其中一個(gè)堿基，尤其是“U”堿基。另一個(gè)原聚體“計(jì)數(shù)”從U開(kāi)始的RNA堿基，準(zhǔn)確地跳過(guò)一個(gè)堿基，然后切割RNA。盡管RNaseL可以切割任何的RNA，甚至人體自身細(xì)胞的RNA，但它只會(huì)在受到干擾素激活時(shí)才這樣做。

    Korennykh表示：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)兩個(gè)完全相同的原聚體具有不同的作用，一個(gè)結(jié)合一個(gè)切割。一些酶通常采用不同的位點(diǎn)來(lái)結(jié)合底物，催化反應(yīng)。就RNaseL而言，似乎完全相同的蛋白質(zhì)表面可以完成結(jié)合和催化。一個(gè)RNaseL亞基隨機(jī)發(fā)揮結(jié)合作用，而另一個(gè)相同的亞基別無(wú)選擇只能完成催化作用。”
 

    為了闡析RNaseL酶的結(jié)構(gòu)，研究人員首先構(gòu)建了一個(gè)RNaseL酶的晶體。主要的挑戰(zhàn)是找到一種方法適當(dāng)?shù)亟M合化學(xué)處理，在不破壞該酶的情況下迫使其結(jié)晶。在經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)和錯(cuò)誤之后，借助一種自動(dòng)化系統(tǒng)博士后研究人員Jesse Donovan和研究生韓雨辰（YuchenHan，音譯）成功地生成了這一晶體。隨后采用強(qiáng)大的X射線轟擊這一晶體，當(dāng)X射線擊中晶體中的原子時(shí)會(huì)發(fā)生衍射，形成的衍射模式可顯示晶體的結(jié)構(gòu)。這些衍射模式揭示出了RNaseL原子在三維空間中的排列情況。同時(shí)，Korennykh實(shí)驗(yàn)室的研究生SnehaRath利用合成RNA片段著手研究了解了RNaseL切割RNA的機(jī)制。Rath的結(jié)果與Han和Donovan的結(jié)構(gòu)研究結(jié)果相匹配，兩個(gè)數(shù)據(jù)最終揭示了RNaseL是如何切割它的RNA靶標(biāo)的。最后，高級(jí)研究專家Gena Whitney和研究生Alisha Chitrakar在人類細(xì)胞中完成了另外一些針對(duì)RNaseL的研究，證實(shí)了這一三維結(jié)構(gòu)。

    RNaseL結(jié)構(gòu)的揭開(kāi)將有助于研究人員探索一些途徑來(lái)增強(qiáng)或抑制RNaseL活性實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)和治療用途。