在2013年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）年會(huì)的最新揭曉臨床研究（LBCT）專場(chǎng)，研究者公布了兩項(xiàng)評(píng)估院外心臟停搏患者低溫治療效果的研究結(jié)果。在低溫治療廣受關(guān)注的今天，這兩項(xiàng)研究結(jié)果無(wú)疑會(huì)引發(fā)與會(huì)者的討論。

　　研究存不足，錨定多方向繼續(xù)探索

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 顏紅兵

　　近年來(lái)，低溫治療在高危心肌梗死患者和心臟停搏患者中的應(yīng)用廣受關(guān)注。2011年后的幾項(xiàng)研究顯示，低溫治療聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可改善急性心肌梗死心臟停搏復(fù)蘇成功患者的長(zhǎng)期預(yù)后。在臨床中，由于絕大多數(shù)患者是在院外發(fā)生心臟停搏，因此如在院外復(fù)蘇成功后馬上開(kāi)始低溫治療有可能使患者進(jìn)一步獲益。本次AHA公布的2項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)人深思。

　　院前低溫治療未增獲益

　　研究主要結(jié)果

　　在美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)金（Kim）教授報(bào)告的一項(xiàng)研究中，1359例心臟停搏后心肺復(fù)蘇成功的患者[其中42.9%有心室顫動(dòng)（室顫）]被隨機(jī)分組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合院前低溫治療（688例） 或者單純標(biāo)準(zhǔn)治療（671例）。院前低溫治療是在患者恢復(fù)自主循環(huán)后盡快靜脈滴注4℃生理鹽水，最多達(dá)2 L。在患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)，有室顫和沒(méi)有室顫者體溫分別平均降低1.20℃[95%可信區(qū)間（CI）為-1.33℃~-1.07℃]和1.30℃（95%CI為-1.40℃~-1.20℃）。

　　研究結(jié)果為，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，低溫治療者在大約1個(gè)小時(shí)的時(shí)候體溫降低至34°C以下。然而，無(wú)論是否有室顫，低溫治療組的出院時(shí)生存率以及神經(jīng)系統(tǒng)功能完全或基本恢復(fù)的比例均與標(biāo)準(zhǔn)治療組相當(dāng)，且院前死亡率相當(dāng)（分別為1.3%和1.6%，P=0.61）。低溫治療組的再次心臟停搏發(fā)生率高于非低溫組（26%對(duì)21%，P=0.008），且更多患者應(yīng)用利尿劑，首次胸片表現(xiàn)肺水腫者更多。盡管在到達(dá)醫(yī)院時(shí)冷生理鹽水可以降低患者體溫，但是院前低溫治療并不能使到醫(yī)院后再啟動(dòng)低溫治療的獲益增加。該研究結(jié)果不支持院前常規(guī)應(yīng)用冷鹽水啟動(dòng)低溫治療。研究已經(jīng)同步發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）。

　　研究缺陷分析

　　仔細(xì)分析這項(xiàng)在醫(yī)療急救系統(tǒng)背景下進(jìn)行的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，其設(shè)計(jì)存在缺陷，因而不能夠回答一些重要的問(wèn)題。該研究未能提供關(guān)于心肺復(fù)蘇質(zhì)量和所應(yīng)用低溫溫度變化差異對(duì)臨床結(jié)果有何影響的數(shù)據(jù)，也沒(méi)有提供影響生存率相關(guān)因素的資料，例如醫(yī)療急救系統(tǒng)調(diào)度員的識(shí)別反應(yīng)時(shí)間和心肺復(fù)蘇入院后續(xù)治療的數(shù)據(jù)。因此，期待設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯拷Y(jié)果公布。

　　改變靶溫度，影響生存作用甚微

　　研究主要結(jié)果

　　靶溫度治療（TTM）研究是由瑞典赫爾辛堡醫(yī)院尼爾森（Nielsen）教授領(lǐng)銜的。該研究納入的患者來(lái)自10個(gè)國(guó)家的36家醫(yī)院，將院外心臟停搏后意識(shí)不清的患者隨機(jī)分為33℃低溫治療組（473例）和36℃低溫治療組（466例）。其中，對(duì)24%的患者應(yīng)用血管內(nèi)低溫導(dǎo)管、對(duì)76%的患者應(yīng)用體表低溫系統(tǒng)進(jìn)行低溫治療。結(jié)果為，卡普蘭-梅耶（Kaplan-Meier）生存曲線顯示180天后兩個(gè)治療組死亡率并無(wú)差別，其神經(jīng)系統(tǒng)功能也相當(dāng)，但33℃組的嚴(yán)重不良事件有增多趨勢(shì)。對(duì)預(yù)先確定的亞組分析結(jié)果與整個(gè)研究一致。研究同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）。

　　研究不足及未來(lái)方向

　　該研究不足之處是未對(duì)心臟停搏復(fù)蘇后的患者進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層。對(duì)于采用任何靶溫度進(jìn)行低溫治療的患者，必然是有嚴(yán)重?fù)p傷者的預(yù)后差、只有輕度或沒(méi)有損傷者的預(yù)后較好，因此，研究的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在心臟停搏后有中度損傷的患者。對(duì)于心臟停搏后有中度損傷的這類患者，靶低溫水平（無(wú)論是33℃還是36℃）均有可能影響臨床預(yù)后。

　　目前以下問(wèn)題還不明確：① 心臟停搏后靶低溫的治療時(shí)間；② 對(duì)于不同損傷程度的患者，予以靶低溫治療的最佳溫度；③ 心臟停搏后損傷的優(yōu)化評(píng)估；④ 靶低溫治療的藥物輔助治療；⑤ 心臟停搏后早期與晚期PCI效果的比較。

　　TTM研究帶來(lái)的最重要的信息可能是，與心肺復(fù)蘇后即入院的患者比較，包括低溫治療在內(nèi)的現(xiàn)代積極治療有可能會(huì)挽救更多患者的生命。將來(lái)的研究方向應(yīng)當(dāng)包括：① 繼續(xù)細(xì)化治療方案；② 甄別可能從個(gè)體化治療中獲益的亞組患者；③ 根據(jù)每例患者的具體情況，制訂出最佳的低溫溫度或其他干預(yù)策略。

　　總之，上述兩項(xiàng)研究顯示，對(duì)于心臟停搏患者，院前應(yīng)用低溫治療并不影響生存或神經(jīng)功能；在住院期間應(yīng)用時(shí)，準(zhǔn)確控制不同溫度的影響甚微。

　　目標(biāo)人群及治療細(xì)節(jié)待明確

　　美國(guó)華裔心臟協(xié)會(huì)（CnAHA） 姜寧

　　20世紀(jì)50年代，誘導(dǎo)性低溫最早用于開(kāi)胸手術(shù)，從而有效防止腦缺血損傷。隨后關(guān)于心臟驟停自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）的研究也顯示其可改善功能恢復(fù)、減低腦損傷，主要機(jī)制見(jiàn)右圖。盡管心肺復(fù)蘇后誘導(dǎo)性低溫已作為臨床指南（表）推薦的治療策略被應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但這僅僅是基于最初兩項(xiàng)小規(guī)模研究的陽(yáng)性結(jié)果。部分專家對(duì)此始終持懷疑態(tài)度，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）也從未認(rèn)為有足夠的證據(jù)。

　　在Kim教授等開(kāi)展的研究中，入院前低溫治療沒(méi)有被證實(shí)具有提前實(shí)現(xiàn)院內(nèi)低溫治療的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。這是由于與早期臨床試驗(yàn)中院內(nèi)患者相比，院外心臟驟?；颊叩臓顩r不穩(wěn)定，短期快速灌注冷鹽水很可能造成對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及生理狀況的再次打擊。低溫治療時(shí)機(jī)、方法等技術(shù)細(xì)節(jié)尚待進(jìn)一步探討。Kim教授也提到，在前期小規(guī)模試驗(yàn)中冷鹽水灌注組是有優(yōu)勢(shì)的。事實(shí)再次證明，合理設(shè)計(jì)的大規(guī)模試驗(yàn)對(duì)于臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。值得提到的是，該研究也是迄今為止誘導(dǎo)性低溫治療的第一個(gè)院外隨機(jī)試驗(yàn)。

　　在Nielsen教授報(bào)告的多國(guó)合作低溫試驗(yàn)中，對(duì)于院外心臟驟停患者，與輕度低溫（36℃）相比，中度低溫（33℃）治療并未被證實(shí)有優(yōu)勢(shì)?？雌饋?lái)，這與既往臨床試驗(yàn)[HACA和伯納德（Bernard）的研究]結(jié)果截然不同。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)阿貝拉（Abella）教授分析，HACA中患者的平均體溫為37.6℃，對(duì)Bernard研究中原始數(shù)據(jù)的仔細(xì)分析表明患者平均體溫為37. 3℃，這與本研究有著本質(zhì)區(qū)別：36℃組患者體溫是得到主動(dòng)有效控制的，屬于輕度低溫。值得關(guān)注的是，Abella教授對(duì)心臟驟停后損傷程度也給出了獨(dú)到見(jiàn)解：初步研究發(fā)現(xiàn)，低溫治療僅適用于中度損傷患者，而并不能改善重度或輕度損傷患者的預(yù)后；但在本研究中，大多數(shù)患者心肺復(fù)蘇時(shí)間超過(guò)25分鐘，基本屬于重度腦損傷，很難逆轉(zhuǎn)。建議在今后的臨床試驗(yàn)中加入損傷程度評(píng)估，并據(jù)此對(duì)患者進(jìn)行更細(xì)致的分組研究。低溫治療相關(guān)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用也將進(jìn)入新的時(shí)代。