2013年11月12日，ACC/AHA發(fā)布《治療血膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管疾病風險指南》，新指南發(fā)布后引起眾多評論和質疑。11月27日，胡大一教授發(fā)表長微博，指出國際上不同指南、共識和建議，既有學術爭鳴，也有利益博弈，我們不要迷信，不可盲從，更不能照搬國外指南；要用中國的數(shù)據(jù)分析回答中國的問題，走出符合國情的防控ASCVD之路。

　　經(jīng)過長時間討論爭議，美國NIH支持的成人膽固醇教育計劃4(ATP4）無果而終。ACC/AHA緊鑼密鼓，很快推出“抬療血膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管病(ASCVD）風險指南（以下簡稱指南），與其前身ATP3及近期ATP3專家組主席Grundy教授組織國際動脈粥樣硬化協(xié)會（IAS）發(fā)布的血脂異常管理的全球建議與立場聲明差別巨大。指南發(fā)表后，一直參與指南制定討論的美國脂質學會發(fā)表聲明，退出指南，指南存在重要缺陷，僅可作為供進一步討論和修改的起點與焦點。

　　爭論的關鍵問題是什么？在眾多指南眾口不一的今天，我國的血脂異常干預和ASCVD防控應采取什么取向與對策？

　　1、指南/建議基于證據(jù)，證據(jù)來源于什么？

　　ACC/AHA指南的證據(jù)只限于設計科學質控良好的隨機臨床試驗（RCT），排除了流行病學研究、人類遺傳學研究等一切其他研究。我本人高度贊成國際動脈粥樣硬化協(xié)會和美國脂質學會的意見：雖然RCT的證據(jù)在循證醫(yī)學評價體系被認為級別最高，但不能排除流行病學研究和人類遺傳學研究的重要成果。在國際不同學術機構制定關于重大疾病預防控制指南建議中都給予后者以充分重視。中國先前的血脂異常干預指南的證據(jù)主要來自中國流行病學研究而非RCT。完全依據(jù)單一RCT的證據(jù)必然導致結果片面性、絕對化和教條主義。

　　國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議明確指出RCT的局限：①主要局限于藥物研究，很少涉及生活方式和行為；②RCT有嚴格入選和排除標準，代表性局限。研究中大多排除了＞75歲老人、功能不全、肝功能損害、心功能不全、青年人群、女性的代表性不足。并且ACC/AHA認指南所引RCT中除極個別日本的研究外,全部來自歐美國家的白人和黑人，因此ACC/AHA指南也明確聲明，這部指南僅適用于美國的白人與黑人男女性，不適用于美國定居的亞裔；③RCT的絕大多數(shù)由制藥企業(yè)贊助，主要目的是藥品上市，并非解決臨床問題。BMI最近有文章指出，結束5年后的RCT30％未發(fā)表，大多為企業(yè)支持的陰性試驗。

　　譬如，如何看待ACC/AHA指南推薦首選阿托伐他汀最大劑量用于所有高風險患者的建議？以4S為代表的5個關于他汀對ASCVD二級和一級預防的RCT用常規(guī)劑量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，與安慰劑對照，隨訪5年左右，結果一致顯示，他汀常規(guī)劑量可降低總死亡率、致命/非致命心肌梗死、致命/非致命卒中，減少心血管死亡與不必要的血管重建(PCI/GABG)，而且安全性良好。這些RCT結束后，繼續(xù)追蹤隨訪10-20年長期結果，預后持續(xù)改善，安全性好。阿托伐他汀是降LDL-C更強的他汀，但它問世時，無論從科學還是倫理上，很難或不允許再在類似研究中設計安慰劑對照，對照組只能用他自身或其他他汀的常規(guī)劑量。研究者的興趣與藥企的市場追求共同指向設計更強降膽固醇更大獲益的假說。但阿托伐他汀與所有他汀一樣，在降膽固醇力度上不可能突破“6%法則”瓶頸。分析所有他汀的RCT，要想實現(xiàn)主要預后終點的優(yōu)勢性療效差別，兩組間LDL-C的差別需接近20％。因此，阿托伐他汀的RCT只有一條出路——用最大劑量80mg/d與最小劑量10mg/d或對等劑量的普伐他汀對比，劑量翻三倍，LDL-C下降的差別約18%，靠近20％。而在IDEAL中，阿托伐他汀的80mg/d(13％患者用40mg/d)，對比的是辛伐他汀20-40mg/d時，這兩組的LDL-C差別已無法接近20%，以陰性結果告終，而且強化降脂與常規(guī)劑量對比都無總死亡率的下降。一般而言，RCT在設計上不得不用固定劑量，甚至兩個極端劑量，來探索一種的大的走向與趨勢，而臨床上只能面對不同的患者，很難或不可能開始就對每人用固定的RCT上證實的最大劑量。我反過來質疑ACC/AHA：在大劑量阿托伐他汀中所列括號中40mg劑量，在中等強度降脂阿托伐他汀劑量的括號中列出20mg劑量，有何證據(jù)？RCT只有80和10mg的劑量。固定劑量不是RCT的優(yōu)勢，恰是RCT的缺陷與局限。

　　單一依據(jù)RCT，排除流行病學與人類遺傳學研究的結果，必然過分強調(diào)甚至夸大藥物干預，忽視生活方式/行為治療。因此，ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用，而在ASCVD的一級預防人群中更加激進推動他汀，甚至大劑量他汀的使用。而國際動脈粥樣硬化協(xié)會在ASCVD一級預防中強調(diào)終身風險分層，強調(diào)生括方式抬療是一級預防的基石，對使用他汀為主的藥物采取謹慎態(tài)度。

　　2、干預膽固醇，預防ASCVD，還要不要設置干預目標？

　　ACC/AHA指南明確摒棄了任何目標，既無LDL-C或Non-HDL-C的目標，同時也明確聲明LDL-C下降30％或50％也非治療目標。有證據(jù)的只有三個不同強度的他汀類藥物劑量。指南認為所有RCT的設計都不涉及目標，因此，就應取消目標。只要設定4個風險人群3個強度他汀劑量，對號入座即可。

　　我高度贊同美國脂質學會的意見，根據(jù)危險分層設定LDL-C或non-HDL-C干預目標在臨床多年使用，為廣大臨床醫(yī)生熟悉接受和醫(yī)療實踐，目標的提出基于結果高度一致的流行病學研究和RCT數(shù)據(jù)分析和人類基因學研究，并非沒有證據(jù)。反言之，ACC/AHA指南武斷取梢LDL-C和non-HDL-C目標有什么反證據(jù)？也投有！至少不充分！

　　3、關于最大強度最大劑量他汀

　　瑞舒伐他汀40mg/d量在中國與日本未獲批準。在中國的患者中推廣阿托伐他汀80mg劑量不可行。

　?。?）無必要：中國ASCVD的總體人群風險明顯低于美國的黑人與白人；中國患者，包括ACS和糖尿病患者用藥前的基線膽固醇水平明顯低于美國的黑人與白人，中國患者中80%基線LDL-C≤130mg/dl。中國沒有阿托伐他汀40～80mg的安全性數(shù)據(jù)。

　?。?）不安全：肝酶明顯增高、肌痛/肌病、新發(fā)糖尿病等他汀不良反應均有劑量相關現(xiàn)象。ACC/AHA指南也提出，LDL-C<40 mg/dl要減他汀劑量。LDL-C基線水平不高，甚至偏低的ACS在我國不少見，上來就用80mg阿托伐他汀很不可取。在HPH2中各入選1萬多例中國大陸患者和歐洲患者，固定劑量的辛伐他汀40基礎上，中國患者大多無需加用依折麥布即可實現(xiàn)LDL-C達標，而歐洲患者更多需加依折麥布，表明中國患者達標所需藥物強度小于歐洲人。更應關注的是，同樣他汀劑量，中國患者的不良反應為歐洲患者的8倍，程度也更為嚴重。

　?。?）成本/效益不合理：美國的80mg與10mg阿托伐他汀價格相同，中國患者如服4片20mg的阿托伐他汀，每天費用超過40元人民幣；如用10mg國產(chǎn)阿樂，則需每天服8片藥物。中國的**、醫(yī)保、醫(yī)生與患者都應齊聲說“NO”。

　?。?）不可能依從：一個ASCVD患者除了每天服用阿司匹林、氯毗格雷、β受體阻滯劑、ACE抑制劑之外，再加4-8片阿托伐他汀，即使買得起，也堅持不下去。

　　4、關于他汀以外的降脂藥物

　　目前，毫無疑義，所有指南都強調(diào)他汀類是唯一有預后終點改善的RCT支持的推薦藥物，是降膽固醇預防ASCVD的主線一線用藥，其他藥物都是配角。但不同的是，ACC/AHA指南對非他汀類調(diào)脂藥物采取更加負面態(tài)度。而國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議仍較客觀描述了他汀之前貝特、煙酸類在降低冠心病事件和他汀合用進一步逆轉斑塊的研究，它們降甘油三酯預防急性胰腺炎的應用價值，與他汀聯(lián)合用藥的建議；充分肯定依折麥布的安全性，一方面指出該藥需等恃RCT證據(jù)，也實事求是的講己有針對慢性腎功能不全患者RCT的陽性結果。并對聯(lián)合用藥和不可耐受他汀的替代方案做了很實在的推薦，很貼近臨床實踐。

　　ACC/AHA指南指出血脂康在美國無藥物來源，不做推薦。但血脂康在中國做了系列研究，安全有效，在中國過去指南中已列入，今后修改指南應予堅持。

　　5、關于中國劑量和聯(lián)合用藥

　　我國目前臨床最常用的他汀劑量為ACC/AHA指南列的中等強度劑量：

　　瑞舒伐他汀 （5）-10 mg

　　阿托伐他汀 10-（20）mg

　　普伐他汀 40-（80) mg

　　洛伐他汀 40 mg

　　氟伐他汀緩釋劑型 80 mg

　　氟伐他汀 40 mg Bid

　　匹伐他汀 2-4 mg

　　對于高齡老年人（≥75歲）或基線膽固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常規(guī)劑量他汀者，可選用ACC/AHA低強度他汀劑量：

　　辛伐他汀 10 mg

　　普伐他汀 10-20 mg

　　洛伐他汀 20 mg

　　氟伐他汀 20-40 mg

　　匹伐他汀 1 mg

　　對于基線LDL-C明顯升高的家族性高膽固醇血癥，或基線LDL-C較高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推薦的高強度他汀劑量：

　　瑞舒伐他汀 20mg

　　阿托伐他汀 （40）-80 mg（建議制藥企業(yè)提供80m**劑，降成本，提高依從性）

　　如果這些患者不能耐受高強度他汀劑量，可用常規(guī)或大劑量他汀聯(lián)合依折麥布，更嚴格控制生活方式，也可加植物甾醇。

　　不能耐受他汀抬療的對應措施可遵照國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議：更換為另一種他汀；減少劑量，隔日服用；其他調(diào)脂藥物（貝特、煙酸、依折麥布單用或聯(lián)合使用）；強化生活方式改變。

　　混合型血脂異常，例如TG明顯升高時，可他汀與非諾貝特或煙酸聯(lián)合使用。也可選用貝特或煙酸降TG，防急性胰腺炎。聯(lián)合用藥，他汀應選常規(guī)劑量。

　　6、關于“序貫療法”

　　序貫療法是制藥企業(yè)提出，其依據(jù)是AMYDA系列研究，理論基礎是ACS首次用最大劑量，他汀降膽固醇以外的抗炎作用改善預后，目前在國內(nèi)十分流行。

　　ACC/AHA指南與國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議一致摒棄了所有AMYDA研究，AMYDA系列研究為小樣本（100-300多例）、替代終點和短期隨訪研究，無可能提供可靠證據(jù)。

　　指南與建議一致的最大亮點是都強調(diào)降膽固醇是他汀治療獲益的根本。炎癥是流，不是源。指南與建議正本清源，正名他汀是降膽固醇藥，降脂以外的作用可研究，無證據(jù)。

　　序貫療法沒有證據(jù)基礎，國內(nèi)有關的陰性研究也未見發(fā)表。

　　結 語

　　在國際上不同指南、共識和建議提出的意見紛紜，既有學術爭鳴，也有利益博弈，呼吁我國的廣大醫(yī)生一要認真讀書學習，二要聯(lián)系實際。要花時問，坐下來，認真讀各種指南建議和共識的全文，注意參考文獻與證據(jù)來源，也一定要結合我國ASCVD的實際情況、人群特點、每個不同患者的特定情況，解決實際問題，不要迷信，不可盲從，更不能照搬國外指南。要有自信，要認認真真做好實效研究的中國數(shù)據(jù)，包括藥物上市后的安全性數(shù)據(jù)，用以分析回答中國的問題，走出符合我國國情的防控ASCVD的成功之路。

　　時時考慮患者利益，一切為了人民健康。不僅僅片面追求最新最貴的藥物和技術，而要努力用成本的合理，成熟技術，讓中國老百姓人人享有基本醫(yī)療保健服務，讓所有需要他汀治療的患者能及時人人吃上低價位、常規(guī)劑量他汀，并提高依從性，長年堅持服用。比突擊吃一次最大劑量成本最高的他汀要實際實惠的多。

　　在解讀與制定指南、建議與共識時，力避制藥企業(yè)的干擾與干預，堅守科學與良心。

　　ACC/AHA的指南是針對美國白人、黑人男性/女性指南。國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議更貼近不同國家地區(qū)的需求，并支持幫助大家制定自己國家地區(qū)的指南。建議提出一級預防的LDL-C理想目標值＜100mg/dl，Non-HDL-C＜130mg/dl。在人群風險低的人群與個體可選接近理想的LDL-C水平130mg/dl和Non-HDL-C＜160mg/dl。二級預防的理想LDL-C水平為＜70mg/dl。可供我國指南修訂時借鑒。