日前FDA要求抗感染藥物顧問(wèn)委員會(huì)（AIDAC）重新起草治療肺炎的抗生素研發(fā)指南，這說(shuō)明FDA準(zhǔn)備將增加證據(jù)靈活性的問(wèn)題列入議程。

    11月3日，顧問(wèn)委員會(huì)將找出社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）試驗(yàn)的兩步分析程序所存在的問(wèn)題，因?yàn)槟壳皟刹匠绦虻姆橇有郧悬c(diǎn)并不統(tǒng)一。第二天專家們將評(píng)估單純一項(xiàng)試驗(yàn)加支持?jǐn)?shù)據(jù)是否足以支持藥物用于醫(yī)院和呼吸機(jī)獲得性肺炎（HAP）這一適應(yīng)癥。

    FDA在這次會(huì)議的簡(jiǎn)明材料中解釋道，在之前指南草案的評(píng)論中提出了實(shí)用性和可行性問(wèn)題，這促使其開(kāi)始尋找評(píng)估抗生素用于這3種適應(yīng)癥的其他方法。

    FDA于2009年發(fā)布了CABP指南（‘CAP Drugs Must Meet Stricter Noninferiority Criteria Under Draft FDA Guidance,' 'The Pink Sheet,' June 8, 2009），并于2010年底公布了HAP文件（'Hospital-Acquired Pneumonia Is Life Or Death, FDA Says; Recommends Sole Primary Endpoint,' 'The Pink Sheet' DAILY, Dec. 7, 2010）。

    業(yè)界對(duì)CABP指南草案的擔(dān)憂之一是，指南強(qiáng)調(diào)需要經(jīng)微生物學(xué)檢查確認(rèn)病例，并且將微生物學(xué)意向性治療（mITT）人群視為主要分析人群（'Former FDA Director: Pneumonia Standards May Be Tough To Follow In Real World R&D,' 'The Pink Sheet' DAILY, Sept. 15, 2009）。

    積累足夠數(shù)量的mITT人群是很困難的。FDA指出，綜合之前與AIDAC以及其他專家的討論、指南草案的評(píng)論以及相關(guān)文獻(xiàn)來(lái)看，大約只有25%~30%的患者經(jīng)傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法確認(rèn)了細(xì)菌性病原體。

    合并試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于療效的最終判定

    為了解決這一問(wèn)題，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)者將兩項(xiàng)試驗(yàn)的mITT數(shù)據(jù)合并。

    但這兩項(xiàng)試驗(yàn)的方案必須一致。每項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)獨(dú)立分析ITT人群中抗生素的療效，非劣效性切點(diǎn)為10%。如果每項(xiàng)試驗(yàn)都達(dá)到了非劣效性終點(diǎn)，則可以將兩項(xiàng)試驗(yàn)的mITT人群合并，并采用15%的非劣效性切點(diǎn)來(lái)證明抗生素的療效。

    FDA簡(jiǎn)明材料還總結(jié)了采用一項(xiàng)CABP非劣性試驗(yàn)加HABP或急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染試驗(yàn)的研發(fā)路徑。目前的指南草案建議申請(qǐng)者提交另一種呼吸系統(tǒng)感染的試驗(yàn)數(shù)據(jù)以作為CABP適應(yīng)癥的支持材料，但沒(méi)有具體指明哪些感染。

    CABP癥狀改善終點(diǎn)

    會(huì)議議程上還提到了CABP的終點(diǎn)問(wèn)題。鑒于目前已經(jīng)確立了一個(gè)更合理的終點(diǎn)，F(xiàn)DA正在考慮將開(kāi)始治療后3~5 d至少2種癥狀有所改善作為主要終點(diǎn)。癥狀包括咳嗽、咯痰、胸痛和氣短。

    FDA在繼續(xù)尋找更有臨床意義的其他終點(diǎn)的同時(shí)，將這個(gè)終點(diǎn)視為可以采用的中期分析終點(diǎn)。FDA還特別鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)出患者報(bào)告結(jié)局工具以便從患者的角度來(lái)評(píng)估癥狀應(yīng)答情況以及臨床表現(xiàn)的改善情況。

    除了癥狀應(yīng)答終點(diǎn)外，F(xiàn)DA還提出了一個(gè)必需的次要終點(diǎn)，即體溫、血壓、脈搏、呼吸頻率等臨床體征的改善情況或穩(wěn)定性。FDA還要求把能夠反應(yīng)治療結(jié)束后患者臨床情況的終點(diǎn)視為次要結(jié)局。

    指南草案要求把入組時(shí)疾病的特征性癥狀和體征是否消失以及是否出現(xiàn)了新的癥狀或并發(fā)癥作為評(píng)估治療是否成功的標(biāo)準(zhǔn)。

    一項(xiàng)試驗(yàn)加支持證據(jù)可以申請(qǐng)HABP適應(yīng)癥

    FDA準(zhǔn)備接受申請(qǐng)者只提交一項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)加支持證據(jù)來(lái)支持某種藥物用于HABP/VABP的治療，F(xiàn)DA 是在估算了開(kāi)展兩項(xiàng)試驗(yàn)所需的樣本量之后才作出這一變更的。

    藥物用于其他臨床疾病的療效和安全性證據(jù)、II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及動(dòng)物感染模型和體外試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)等信息都可以用于作為一項(xiàng)采用了全因死亡率終點(diǎn)的試驗(yàn)的補(bǔ)充。

    FDA簡(jiǎn)明材料中描述的一份試驗(yàn)計(jì)劃包括一項(xiàng)試驗(yàn)加藥物用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、CABP或急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染試驗(yàn)的支持材料。

    除了討論哪些類型的支持證據(jù)可以作為單獨(dú)一項(xiàng)試驗(yàn)的補(bǔ)充材料之外，F(xiàn)DA還希望顧問(wèn)委員會(huì)評(píng)估當(dāng)活性藥物對(duì)照組的死亡率<20%時(shí)10%的非劣性界限是否合理，以及是否應(yīng)該首選比值比或風(fēng)險(xiǎn)差異數(shù)據(jù)。此外，F(xiàn)DA還希望專家們確定全因死亡率終點(diǎn)的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

    這次為期兩天的會(huì)議還將討論患者過(guò)去接受過(guò)什么水平的抗菌治療是可以接受的。