【DOC】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù) - 醫(yī)學(xué)資源下載
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上傳日期：2012-12-25 11:26:58

【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù) 【概述】 血友病為一組遺傳性凝血功 能障礙的出血性疾病。其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向。 　【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù)　　　血友病包括：①血友病A（血友病甲），即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ∶C）缺乏癥，也稱AGH缺乏癥；②血友病B（血友病乙）；即因子Ⅸ缺乏癥，又稱 PTC缺乏癥、凝血活酶成分缺乏癥；③因子Ⅺ缺乏癥（血友病丙），即Ⅺ因子缺乏癥，又稱PTA缺乏癥、凝血活酶前質(zhì)缺乏癥。本病15~20/10萬(wàn)男孩中 有發(fā)病，此發(fā)病率在所調(diào)查的不同的種族和地域之間沒有差異。發(fā)病率以血友病A最多占85％，血友病B占15％，因子Ⅺ缺乏癥較少見。 【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù) 【病因與發(fā)病機(jī)制】 FⅧ是血漿中的糖蛋白，其生理功能是在內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中，在Ca2+及 磷脂酶的存在下，以輔酶形式參與FⅨa對(duì)FX的激活，直漿中FⅧ與Von　Willebrand因子（血管性假血友病因子，VWF）形成復(fù)合物。FⅧ促凝 成分（Ⅷ∶C）的減少或缺乏是血友病的發(fā)病原因，F(xiàn)Ⅷ∶C只占FⅧ復(fù)合物的1％，其生理功能主要是形成內(nèi)源性凝血活酶?，F(xiàn)已知F冒是一種復(fù)合物，由FⅧ抗 原部分（ⅧR∶Ag），（VWF）與Ⅷ因子活性部分（促凝成分即FⅧ∶C）所組成。血友病A的病人血漿中有同正常人FⅧ分子量相似、抗原性和亞分子結(jié)構(gòu)也 相似的物質(zhì)，只是缺乏促凝成分或具有異常的促凝成分。這是由于患者X染色體上的基因缺陷，可為基因點(diǎn)突變、小范圍的基因的缺失或基因調(diào)控區(qū)的缺陷，使其不 能產(chǎn)生正常促凝成分或產(chǎn)生了異常的促凝成分釋放。國(guó)外有人用同種或自家的抗Ⅷ因子的抗體（是一種直接對(duì)抗促凝成分的抗體），把血友病A又分為血友病 A（+）和血友病A（－）。血友病A（+）可以中和抗Ⅷ因子自身或同種抗體，表明有與正常人相似的促凝成分存在，但無(wú)凝血活性，故可能是一種異常的促凝成 分；此類約占血友病A的10％~15％。血友病A（－）不能中和抗Ⅷ因子自身或同種抗體，表明無(wú)促凝成分存在，亦無(wú)凝血活性。血友病B的病因是遺傳性FⅨ 合成減少或缺乏，或由于變異型FⅨ合成所致。FⅪ又稱凝血活酶前質(zhì)，其輕鏈即是酶的催化區(qū)，F(xiàn)Ⅺa的主要抑制物為α1-抗胰蛋白酶，次之為抗凝酶Ⅲ （AT-Ⅲ）。 因子Ⅷ、Ⅸ及Ⅺ為凝血活酶 生成所必需，缺乏這些因子，凝血活酶形成減少，使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)發(fā)生障礙而引起出血。Ⅷ因子主要在肝內(nèi)合成，是一種水溶性球蛋白，也有20％在肝外如脾、 腎及單核-巨噬細(xì)胞組織中合成。FⅧ∶C血漿中含量約為50μg/L，活性的正常值為50％~150％，勞動(dòng)、劇烈運(yùn)動(dòng)、注入腎上腺素和應(yīng)激狀態(tài)均能使F Ⅷ∶C水平升高，F(xiàn)Ⅷ∶C活性不穩(wěn)定，4℃保存24　h后其血漿水平可下降20％，在37℃儲(chǔ)存24h后，活性喪失一半。FⅧ∶C輸入體內(nèi)后半衰期僅為 12h。因子Ⅸ和Ⅺ也在肝內(nèi)合成，存在于正常人的血液中。因子Ⅺ的合成需要有維生素K參與。 遺傳方式：血友病A及B均為性聯(lián)隱性遺傳。FⅧ∶C的合成基因位于X染色體，以Xh表示，對(duì)Ⅷ∶C起多聚及調(diào)節(jié)作用。男性發(fā)病，女性傳遞。本病男性患者的基因型為XhY，表現(xiàn)為血友病。女性雜合子為血友病A或B的基因攜帶者XhX， 僅傳遞疾病，其表現(xiàn)型正常，現(xiàn)知女性傳遞者Ⅷ∶C活性也較低為20％~70％。一個(gè)攜帶血友病A或B基因的女性與正常男性結(jié)婚時(shí)，其兒子有半數(shù)發(fā)病，女兒 也有半數(shù)為攜帶者。男性患者與正常女性結(jié)婚，其女兒均是攜帶者，兒子則全部健康。男性患者與女性攜帶者結(jié)婚，女兒可能是患者及攜帶者，兒子可為患者或正常 人。本病家系調(diào)查中，有1/3無(wú)家族史，這可能是由于患者的母親或更早的祖輩的染色體突變所致。本病患者病情輕重在不同家族中表現(xiàn)不同，但在同一家族中缺 乏Ⅷ因子活性程度大致相同。因子Ⅺ缺乏癥為常染色體顯性或不完全隱性遺傳。男女均可患病及傳遞疾病。 【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù)【診斷要點(diǎn)】 臨床表現(xiàn) 1．出血　　為本病主要的 表現(xiàn)。終身有輕微損傷或手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間出血的傾向。出血的程度與患者血漿中FⅧ活性水平有關(guān)。根據(jù)出血輕重與血漿中凝血因子活性的水平，將本病分為4型：① 重型：血漿中FⅧ活性＜1％，常在2歲以前就出血，甚至結(jié)扎臍帶時(shí)出血不止。患者出血部位多且嚴(yán)重，常有皮下、肌肉及關(guān)節(jié)等部位的反復(fù)出血，關(guān)節(jié)內(nèi)血腫畸 形多見。②中間型：FⅧ活性為1％~5％，起病在童年時(shí)期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有關(guān)節(jié)出血，但反復(fù)次數(shù)較少，嚴(yán)重程度也輕于重型。③輕型：FⅧ 活性為5％~25％，出血多在青年期，由于運(yùn)動(dòng)、拔牙或外科手術(shù)后出血不止而被發(fā)現(xiàn)，出血輕微，可以正常生活，參加運(yùn)動(dòng)，偶爾發(fā)生關(guān)節(jié)血腫。④亞臨床型， 只有大手術(shù)后才發(fā)生出血，實(shí)驗(yàn)室檢查可以證實(shí)為本病，F(xiàn)Ⅷ活性為25％~40％。 一般而言，凡出血癥狀出現(xiàn) 越早，病情越重，隨年齡的增長(zhǎng)，出血癥狀可逐漸減輕，有時(shí)可出現(xiàn)無(wú)出血癥狀的緩解期。出血可在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后發(fā)生，也可在創(chuàng)傷或手術(shù)后即滲血不止。 ①皮膚粘膜出血：?jiǎn)渭兊钠つw出血點(diǎn)極少見，常在全身各處受到輕微損傷時(shí)出血不止，非為本病特點(diǎn)。②肌肉出血和血腫：是血友病等凝血因子缺乏所致出血的一個(gè) 特點(diǎn)?？沙霈F(xiàn)于任何部位，但在用力的肌群多發(fā)，如腰大肌、腹膜后，其次為腿部、臀部、前臂。表淺出血時(shí)可見皮下青紫，深部組織內(nèi)嚴(yán)重出血，可形成血腫，局 部腫痛，活動(dòng)受限。③關(guān)節(jié)積血在本病癥狀中最具特征性，幾乎見于所有嚴(yán)重病例，可為自發(fā)性，有反復(fù)發(fā)生。常累及負(fù)荷較重或活動(dòng)較多的大關(guān)節(jié)，如膝、踝、 肘、肩、腕、髖關(guān)節(jié)等。系滑膜血管出血所致，分為3期：一是急性期：關(guān)節(jié)腔內(nèi)及周圍組織出血，關(guān)節(jié)局部發(fā)生紅、腫、痛、熱，并可有肌肉痙攣、活動(dòng)受阻，關(guān) 節(jié)常處于屈曲位置，易誤為急性炎癥。部分病例關(guān)節(jié)出血可被完全吸收，恢復(fù)正常。但多數(shù)病例因反復(fù)出血，以致血液不能被完全吸收，刺激關(guān)節(jié)組織發(fā)生慢性炎 癥，關(guān)節(jié)仍腫脹、水腫、壓痛，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。二是全關(guān)節(jié)炎期：滑膜增厚。三是后期：關(guān)節(jié)纖維化或關(guān)節(jié)僵硬、，畸形、骨質(zhì)破壞、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮導(dǎo)致 功能喪失。④假腫瘤（血友病血囊腫）見于重型血友病A患者，其發(fā)生率為0.5％~2％，常見于大腿和骨盆，少數(shù)發(fā)生在小腿、足、手臂和手；其機(jī)制系局部創(chuàng) 傷后在骨膜下、肌腱、筋膜下出血形成囊腫，囊腫中的血液降解產(chǎn)物造成局部滲透壓增高，組織液入內(nèi)，加之囊腫內(nèi)不斷出血，致使其體積逐漸增大，壓迫、破壞和 腐蝕周圍組織，造成假腫瘤。⑤其他：鼻出血、腹腔內(nèi)及腹膜后出血，甚至腹壁肌層出血，有腹痛。消化道出血表現(xiàn)為嘔血、便血及黑糞。泌尿道出血發(fā)生血尿，如 有輸尿管血塊形成可產(chǎn)生腎絞痛。顱內(nèi)出血及硬脊膜下血腫不常見，多發(fā)生于外傷后，病死率高。粗針肌肉注射可引起難以制止的出血和血腫，應(yīng)當(dāng)避免。但靜脈穿 刺后加壓一定時(shí)間，不致發(fā)生出血。 2．出血所導(dǎo)致的壓迫癥及并發(fā)癥　?、僦車窠?jīng)受累：發(fā)生率為5％~15％，病人有麻木、劇痛、肌肉萎縮；②上呼吸道梗阻：口腔底部、喉、舌、扁桃體、后咽壁或頸部的嚴(yán)重出血甚為危險(xiǎn)可引起窒息；③壓迫附近血管：可發(fā)生組織壞死。 FⅧ缺乏癥及FⅨ缺乏癥皆 具有上述類似的典型出血癥狀。不同點(diǎn)在于：①血友病B重型患者（FⅨ活性小于2％）較血友病A少，而輕型較多，因此臨床上較血友病A為輕；②女性傳遞者也 可出血；③發(fā)生抗FⅨ抗體者較少，僅占1％。FⅪ缺乏癥癥狀輕，有時(shí)僅在手術(shù)、拔牙或損傷后出血；其傳遞者一般無(wú)臨床癥狀，但拔牙后，較正常人容易出 血；FⅪ缺乏癥常合并其他先天性凝血因子異常，如合并FV、Ⅶ缺乏癥。 【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù) 實(shí)驗(yàn)室檢查 1．一般項(xiàng)目　　血小板計(jì)數(shù)正常，束臂試驗(yàn)陰性，出血時(shí)間正常，血塊回縮正常；凝血酶原時(shí)間正常，凝血酶時(shí)間正常，纖維蛋白原定量正常；凝血時(shí)間延長(zhǎng)為本病的特征，但僅在FⅧ：C活性低于1％~2％時(shí)才延長(zhǎng)，＞4％可正常。 　　2．初篩試驗(yàn)　　凝血酶原消耗試驗(yàn)（PCT）、白陶土部分凝血活酶時(shí)間（APTT，當(dāng)Ⅷ、Ⅸ的活性30％時(shí)，即可延長(zhǎng)，可以檢測(cè)輕型病例）、簡(jiǎn)易凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT）有助于輕型和重型血友病A、B的診斷，見表15-29。 　 3．確診試驗(yàn)　　可用 APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成（Biggs　TGT）糾正試驗(yàn)來鑒定血友病類型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成試驗(yàn)不正常時(shí)，可做糾正試 驗(yàn)。正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后，尚含有FⅧ、FⅪ；正常血清中含有FⅨ、FⅪ。因此如果患者血漿的部分凝血活酶時(shí)間僅被正常硫酸鋇吸附血漿糾正時(shí)，為FⅧ缺 乏癥；僅被正常血清糾正時(shí)，為FⅨ缺乏癥；如二者皆可糾正，則為FⅪ缺乏癥。可將三者加以鑒別。 4．FⅧ、FⅨ、FⅪ活性測(cè)定　　采用凝血酶原時(shí)間一期法，將已知有關(guān)因子缺乏的血漿作為基質(zhì)血漿，加入兔腦浸出液、白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿或血清后，按凝固時(shí)間制成有關(guān)因子活性曲線后，對(duì)受檢標(biāo)本進(jìn)行換算。 5．FⅧR∶Ag的測(cè)定　　血友病A患者血漿中含量正?；蛟龈?。 6．FⅧ∶CAg的測(cè)定　　在血友病A患者中，血漿Ⅷ∶CAg與Ⅷ∶C平行減少。 7．VWF∶Ag的測(cè)定　　血友病A患者正?；蛟龈?。 8．基因診斷　　血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質(zhì)性，基因診斷血友病A是一種有效精確快速的方法，目前主要采用PCR進(jìn)行基因分析： （1）依賴DNA多肽性分 析的遺傳學(xué)診斷：①限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多肽性（RFLP）主要包括外顯子18外側(cè)的BCII位點(diǎn)，內(nèi)含子22中的XbaI位點(diǎn)，內(nèi)含子19中的Hind Ⅲ位點(diǎn)以及內(nèi)含子7中A、G位點(diǎn)；PCR法結(jié)合寡核苷酸斑點(diǎn)雜交法來確定多肽性，對(duì)約65％的家系能作診斷；②可變數(shù)目的串聯(lián)重復(fù)順序（VNTR）位于F Ⅷ基因外與FⅧ基因緊密連續(xù)的VNTR位點(diǎn)DXS52（St14）常被用于分析，約90％的家系能用此位點(diǎn)作遺傳分析；③短重復(fù)序列（STR）目前發(fā)現(xiàn)F Ⅷ基因內(nèi)有2個(gè)STR，1個(gè)位于內(nèi)含子13中，另一個(gè)位于內(nèi)含子22中，國(guó)外報(bào)道女性雜合子頻率為91％，國(guó)內(nèi)為53％。 （2）致病缺陷直接檢測(cè)分析：目前主要有兩種：①變形梯度凝膠電泳（DGGE）：利用雙鏈解鏈行為來進(jìn)行篩選點(diǎn)突變；②單鏈構(gòu)象多肽性分析（SSCP）：用于分離未知點(diǎn)突變的較好方法。此兩種方法均為檢測(cè)輕中型血友病A的過篩方法，但還需結(jié)合順序法來證實(shí)。 9．血友病A攜帶者及胎兒 期的診斷和遺傳咨詢　　大多數(shù)血友病A攜帶者血漿中因子Ⅷ∶C的水平僅為正常婦女平均值的50％。近年來，大多數(shù)人認(rèn)為檢測(cè)Ⅷ∶C與ⅧR∶Ag的意義較 大，70％~98％的攜帶者比值小于正常。在妊娠第8~12孕周，通過胎兒鏡羊膜穿刺或絨毛取樣，用放射免疫微量法測(cè)定ⅧR∶Ag及Ⅷ∶C，可在產(chǎn)前診斷 胎兒是否患血友病，以便考慮中止妊娠問題。近年來基因診斷技術(shù)的開展，目前已應(yīng)用于對(duì)傳遞者及產(chǎn)前的檢查。 鑒別診斷 1．血管性血友病區(qū)別　　 后者為常染色體顯性遺傳，家系調(diào)查也有助于區(qū)別；出血時(shí)間延長(zhǎng)、阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性，血小板粘附率降低，對(duì)瑞斯托霉素血小板無(wú)聚集反應(yīng)，血漿中因子Ⅷ ∶C/ⅧR∶Ag的比例增高或正常，血漿中VW因子缺乏或減少，而血友病A除Ⅷ，C和Ⅷ∶C/Ⅷ∶Ag比例降低外，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。 2．獲得性第Ⅷ因子減少　　常見于甲亢、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病，以往無(wú)出血史，無(wú)家族史，兩性均可發(fā)病;臨床伴有原發(fā)性疾病癥狀和體征，凝血因子的減少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足，不難與血友病A鑒別。　　　　　　　　　　　　 【doc】血友病A最全最權(quán)威知識(shí)介紹-血液內(nèi)科疾病庫(kù)【治療概述】 1．局部止血治療　　傷口 小者局部加壓5　min以上；傷口大者，用紗布或棉球蘸正常人血漿或凝血酶、腎上腺素等敷于傷口，加壓包扎。國(guó)外有人配制止血?jiǎng)﹥?nèi)含冷沉淀5ml、氨基己 酸750mg、凝血酶50　U于生理鹽水中，當(dāng)口腔、皮膚、包皮損傷部位出血時(shí)，可外用止血，療效較好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血時(shí)應(yīng)減少活動(dòng)，

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