出于對(duì)ARISTOTLE關(guān)鍵性試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程的擔(dān)憂，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已2次推遲批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（BMS）/輝瑞提交的抗凝血酶藥物Eliquis（阿哌沙班）上市申請(qǐng)。

    這種口服抗凝劑的獲準(zhǔn)被推遲了9個(gè)月--從2012年3月28日原本的《處方藥使用者費(fèi)用法》日期（PDUFA date,是指FDA用于審查新申請(qǐng)的一段時(shí)間，從遞交申請(qǐng)之日開始計(jì)時(shí)）推遲到12月28日，原因是有報(bào)道稱阿哌沙班組和華法林對(duì)照組的用藥差錯(cuò)率不一致，并且ARISTOTLE試驗(yàn)的一個(gè)中國(guó)試驗(yàn)基地被發(fā)現(xiàn)有舞弊行為。
 

    FDA審查文件回答了"為何療效如此顯著的藥物會(huì)被推遲批準(zhǔn)"的問(wèn)題。盡管在減少房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)、出血和死亡這一終點(diǎn)上優(yōu)于華法林，阿哌沙班仍然遲遲難以成為針對(duì)該人群的第三種獲準(zhǔn)的新型抗凝藥物。

    BMS/輝瑞對(duì)于獲準(zhǔn)推遲問(wèn)題的公開解釋很有限，包括3個(gè)月的PDUFA延期和一封"完全答復(fù)"信（參見(jiàn)下圖）。

    在對(duì)18,000例患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查并與試驗(yàn)贊助商溝通的過(guò)程中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)記錄保存粗枝大葉、試驗(yàn)監(jiān)控不夠充分，贊助商在發(fā)現(xiàn)研究實(shí)施過(guò)程存在問(wèn)題后未采取糾正措施。

    審查文件顯示，BMS/輝瑞作為贊助商對(duì)自己的數(shù)據(jù)都不理解，不斷地修改對(duì)FDA的陳述。一名評(píng)論員表示，假如FDA起初就知道存在藥物分發(fā)錯(cuò)誤這樣的嚴(yán)重問(wèn)題，它發(fā)出的會(huì)是一封"拒絕文件"信。

    不是板上釘釘?shù)氖?br />
    在很多局外人看來(lái)，阿哌沙班的新藥上市申請(qǐng)（NDA）似乎理所當(dāng)然會(huì)獲得批準(zhǔn)。

    這種因子Ⅹa抑制劑原本有望成為數(shù)年間第三種獲準(zhǔn)上市的用于降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的新型口服抗凝藥物。

    之前獲準(zhǔn)的2種新型抗凝藥物分別是2010年10月份獲準(zhǔn)的勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制劑Pradaxa（達(dá)比加群）和拜耳/強(qiáng)生的因子Ⅹa抑制劑Xarelto（利伐沙班）。后者最初在2011年7月份獲準(zhǔn)用于接受髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者以預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞，4個(gè)月后又增加了用于房顫患者以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥。

    盡管從時(shí)間上來(lái)看阿哌沙班只排在第三位，但假如已發(fā)表的ARISTOTLE數(shù)據(jù)得到證實(shí)，它就有望成為同類藥物中的最強(qiáng)者。該試驗(yàn)結(jié)果于2011年8月同時(shí)在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線版上發(fā)表（"Apixaban Shows Mortality Advantage, But Will It Survive FDA Scrutiny?" - "The Pink Sheet," Sep. 5, 2011 4:00 AM GMT）。

    在這3種新型抗凝藥物中，似乎只有阿哌沙班在房顫患者中顯示出了明顯優(yōu)于華法林的生存益處。盡管這一獲益只是剛剛達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，不免使人擔(dān)心FDA的分析是否最終會(huì)證實(shí)其生存優(yōu)勢(shì)，但ARISTOTLE數(shù)據(jù)顯示出了阿哌沙班的其他療效和安全性優(yōu)勢(shì)，使得該藥似乎具備了相對(duì)于達(dá)比加群和利伐沙班的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)（參見(jiàn)""Marginal" Mortality Benefit Belongs In Eliquis' Label, But Not The Indication Statement, FDA Says" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）

    在ARISTOTLE試驗(yàn)中，阿哌沙班在減少卒中/全身性血栓風(fēng)險(xiǎn)和大出血方面的表現(xiàn)均優(yōu)于華法林。已發(fā)表的研究結(jié)果顯示，與華法林相比，阿哌沙班與主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著減少21%、大出血顯著減少31%有關(guān)。

    而達(dá)比加群盡管在RE-LY關(guān)鍵性研究中也顯示出優(yōu)于華法林的療效，但大出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似。在ROCKET-AF試驗(yàn)中，利伐沙班在療效方面既不劣于也不優(yōu)于華法林，大出血風(fēng)險(xiǎn)也與華法林相似。

    因此，根據(jù)已公開的數(shù)據(jù)來(lái)判斷，阿哌沙班獲得批準(zhǔn)的前景非常好。

    贊助商在ARISTOTLE數(shù)據(jù)公布1個(gè)月之后提交了NDA,FDA的審查文件顯示，死亡率數(shù)據(jù)為阿哌沙班贏得了優(yōu)先審查權(quán)。

    "顯然，假如適用于這一人群的一種藥物比華法林更有效、更安全，而且還能顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，那么它將非常誘人，足以使FDA給予其優(yōu)先審查權(quán)。"心血管與腎產(chǎn)品部跨學(xué)科小組組長(zhǎng)Stephen Grant在2012年6月21日備忘錄中寫道：ARISTOTLE結(jié)果在2011年8月巴黎ESC年會(huì)上的發(fā)表，在臨床心血管醫(yī)生中激發(fā)了不小的熱情。"

    然而，有關(guān)ARISTOTLE試驗(yàn)的問(wèn)題在6個(gè)月審查期中逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。

    問(wèn)題1:中國(guó)試驗(yàn)基地舞弊

    在2012年1月初，BMS通知FDA,其一名雇員在位于中國(guó)上海的臨床試驗(yàn)基地可能有不端行為（參見(jiàn)"Eliquis Clinical Development" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）。

    中國(guó)臨床試驗(yàn)基地是由合同研究組織PPD和BMS試驗(yàn)基地管理員監(jiān)管的。在迎接FDA的試驗(yàn)基地1200檢查的準(zhǔn)備過(guò)程中，BMS了解到，其高級(jí)臨床試驗(yàn)基地管理員與一名PPD監(jiān)督員共同篡改了原始記錄，以掩蓋其違反良好臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的證據(jù)。

    BMS開展了進(jìn)一步調(diào)查，并且于2012年1月31日向FDA提交了更為詳細(xì)的調(diào)查結(jié)果。2012年2月15日，F(xiàn)DA科學(xué)調(diào)查辦公室（OSI）致信BMS,要求后者提供更多信息，包括具體的BMS和PPD雇員在試驗(yàn)基地1200的職能、職業(yè)資格、在任何其他ARISTOTLE試驗(yàn)基地的職能，以及有關(guān)中國(guó)總體研究監(jiān)管質(zhì)量的更多細(xì)節(jié)。

    在回顧了2月23日BMS對(duì)OSI的答復(fù)信和OSI的試驗(yàn)基地1200檢查表483之后，審查部門宣布BMS于1月31日提交的調(diào)查結(jié)果屬于重大修正，判定將最初的PDUFA日期推遲3個(gè)月。FDA監(jiān)管項(xiàng)目經(jīng)理Alison Blaus在6月22日審查文件中寫道，額外延期3個(gè)月是為了給評(píng)估FDA和BMS的調(diào)查結(jié)果留下足夠時(shí)間，以確定該問(wèn)題對(duì)于這項(xiàng)研究和PPD、BMS再檢查的影響。

    臨床審查員Martin Rose和Nhi Beasley在2012年5月22日的報(bào)告中寫道，OSI的試驗(yàn)基地1200檢查顯示，該研究的用藥問(wèn)責(zé)存在嚴(yán)重問(wèn)題，研究監(jiān)管證明文件不足，存在不良事件漏報(bào)情況。OSI建議將來(lái)自中國(guó)24個(gè)試驗(yàn)基地（共36個(gè)）的數(shù)據(jù)排除在研究分析之外，原因是這次試驗(yàn)基地1200舞弊事件涉及的BMS和（或）PPD雇員曾在這24個(gè)試驗(yàn)基地工作過(guò)。

    這幾位臨床審查員在考察關(guān)鍵療效和安全性終點(diǎn)的敏感性分析中，排除了來(lái)自這24個(gè)中國(guó)試驗(yàn)基地的數(shù)據(jù)。"在這項(xiàng)分析中，阿哌沙班在主要終點(diǎn)和全因死亡方面的表現(xiàn)均略有變差，但僅失去了在全因死亡方面的優(yōu)勢(shì)。不論是除24個(gè)試驗(yàn)基地，還是排除所有36個(gè)中國(guó)試驗(yàn)基地，分析結(jié)果均提示阿哌沙班有優(yōu)勢(shì)，并未改變總體分析的結(jié)論。"

    因此，在中國(guó)發(fā)生的舞弊行為并未使阿哌沙班失去申請(qǐng)資格，但使得其申請(qǐng)進(jìn)程被回?fù)芰?個(gè)月，并且凸顯出臨床評(píng)審員對(duì)試驗(yàn)實(shí)施馬虎和贊助商監(jiān)督不足的擔(dān)憂。

    葛蘭素史克近期也因中國(guó)數(shù)據(jù)真實(shí)性問(wèn)題陷入了爭(zhēng)議的漩渦。該公司在認(rèn)定有關(guān)白介素7受體信號(hào)通路的臨床前數(shù)據(jù)存在不實(shí)之后，已要求《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志撤回一篇論文，并開除了其中國(guó)研發(fā)中心負(fù)責(zé)人。該公司還暫停了正在或計(jì)劃開展的與白介素7相關(guān)的項(xiàng)目（"GSK Says Paper Published In Nature Medicine By Company Scientists To Be Retracted" - PharmAsia News, Jun. 10, 2013 11:50 PM GMT）。

    問(wèn)題2:用藥錯(cuò)誤

    2012年1月末，F(xiàn)DA審查員對(duì)ARISTOTLE臨床研究報(bào)告第88頁(yè)中"阿哌沙班組7.3%的受試者和華法林組1.2%的受試者曾收到錯(cuò)誤類型的藥瓶"的陳述提出了疑問(wèn)。

    "這份臨床研究報(bào)告說(shuō)明，阿哌沙班組受試者得到錯(cuò)誤的研究藥物的幾率是華法林組的6倍。"Grant在審查報(bào)告中寫道："研究藥物分發(fā)錯(cuò)誤率如此之高，贊助商在提交NDA之前卻未進(jìn)行任何嚴(yán)肅的質(zhì)詢，然后是這項(xiàng)NDA的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)審查員發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題。在FDA的質(zhì)詢下，申請(qǐng)方才提供了相關(guān)信息，但這些信息卻是逐漸變化的，或者說(shuō)是前后矛盾的。"

    Grant指出，藥物分發(fā)錯(cuò)誤是一系列復(fù)雜程序的結(jié)果，這些程序給藥物分發(fā)和記錄的人為錯(cuò)誤提供了很多機(jī)會(huì)。他審查了研究藥物分化所需完成的8個(gè)步驟，而且每個(gè)試驗(yàn)基地都必須用2本日志分別記錄藥物分發(fā)信息。

    由于該研究采用的是雙假治療設(shè)計(jì)，藥物分發(fā)錯(cuò)誤使得受試者有可能被分發(fā)2種活性藥物或2種安慰劑。

    "每名受試者都被分發(fā)了1瓶阿哌沙班或阿哌沙班安慰劑，同時(shí)還得到1瓶華法林或華法林安慰劑。這2種研究藥物是獨(dú)立分放的，因此當(dāng)受試者被分發(fā)1種錯(cuò)誤的研究藥物時(shí)，往往導(dǎo)致其在下次分發(fā)藥物之前使用的是2種活性研究藥物或2種安慰劑。假如被分發(fā)的是2種安慰劑，受試者就未能得到抗凝治療，這會(huì)使其面臨不必要的卒中風(fēng)險(xiǎn)。假如得到的是2種活性藥物，受試者則會(huì)面臨不必要的出血風(fēng)險(xiǎn)。"

    BMS/輝瑞顯然只是依據(jù)電子病例報(bào)告表格中所填的序列號(hào)，便推斷阿哌沙班組和華法林組分別有7%和1%的受試者被分發(fā)了錯(cuò)誤的藥物。FDA要求這2家公司核查更多的數(shù)據(jù)來(lái)源，包括由交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）記錄的序列號(hào)和從已分發(fā)的藥瓶上撕下的標(biāo)簽，以便更準(zhǔn)確地判斷問(wèn)題的嚴(yán)重程度。

    在這一再核查的過(guò)程中，贊助商向FDA披露稱，IVRS供應(yīng)商之前曾手動(dòng)修改該系統(tǒng)，改變了指定藥瓶的序列號(hào)。

    "據(jù)贊助商介紹，IVRS供應(yīng)商是根據(jù)研究者直接提供的信息進(jìn)行修改的，目的是將分發(fā)錯(cuò)誤的藥瓶從清單中刪除。而根據(jù)規(guī)定，只允許在非常有限的情況下修改IVRS,而且必須記錄所有細(xì)節(jié)以備審查追蹤，包括由誰(shuí)、為何以及何時(shí)進(jìn)行了修改。"

    BMS最初將撕下的產(chǎn)品標(biāo)簽留存了8%,在接到歐洲藥品管理局（EMA）提出的要求后，最終從隨機(jī)選擇的試驗(yàn)基地額外收集了12%的標(biāo)簽。在一份匯總報(bào)告中，BMS聲稱裝有錯(cuò)誤藥物的已分發(fā)藥瓶所占比例實(shí)際上很可能僅為0.03%,曾被分發(fā)錯(cuò)誤藥物的受試者所占比例為0.65%.

    然而，這份匯總報(bào)告使FDA產(chǎn)生了諸多疑問(wèn)，而且由于該報(bào)告的提交時(shí)間接近3個(gè)月延長(zhǎng)審查期結(jié)束之時(shí)，F(xiàn)DA已經(jīng)無(wú)法在2012年6月28日之前充分審閱了。

    問(wèn)題3:研究監(jiān)控

    有關(guān)ARISTOTLE試驗(yàn)中藥物分發(fā)錯(cuò)誤程度的問(wèn)題，不僅使FDA愈發(fā)擔(dān)心這類錯(cuò)誤對(duì)研究結(jié)果的影響，而且還使得FDA審查員對(duì)這項(xiàng)試驗(yàn)的監(jiān)控質(zhì)量產(chǎn)生了疑問(wèn)。

    Rose和Beasley在其首輪臨床審查報(bào)告中寫道："贊助商已告訴我們，他們?cè)谠囼?yàn)進(jìn)行過(guò)程中并不清楚用藥錯(cuò)誤的情況，甚至直至提交NDA時(shí)仍然沒(méi)有意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重性。這部分是因?yàn)樵跀?shù)據(jù)逐漸累積的過(guò)程中沒(méi)有進(jìn)行足夠的集中監(jiān)控，而且在臨床試驗(yàn)基地現(xiàn)場(chǎng)的監(jiān)控也力度不足。值得注意的是，沒(méi)有證據(jù)顯示贊助商曾對(duì)流程進(jìn)行了有效調(diào)整以降低用藥錯(cuò)誤率，例如提高監(jiān)控強(qiáng)度或集中數(shù)據(jù)核查強(qiáng)度。"

    Martin和Beasley指出："贊助商顯然不清楚用藥錯(cuò)誤率，加之IVRS數(shù)據(jù)曾被手動(dòng)修改，這些因素使我們不免擔(dān)心這項(xiàng)試驗(yàn)的監(jiān)控和實(shí)施存在問(wèn)題，而且重要終點(diǎn)可能受到了影響。這些情況在審查周期中較晚時(shí)才浮出水面，而且至今仍然沒(méi)有解決到令我們滿意的程度。贊助商似乎并不完全明白他們自己的數(shù)據(jù)（對(duì)于我們提出的問(wèn)題，他們多次改變說(shuō)辭，不僅沒(méi)能給出完滿的解釋，反而暴露出更多的問(wèn)題）、錯(cuò)誤和對(duì)安全性的影響。"

    Grant在6月21日備忘錄中寫道："盡管藥物分發(fā)錯(cuò)誤還沒(méi)有嚴(yán)重到足以推翻'合理使用阿哌沙班是安全、有效的'這一結(jié)論的程度，但問(wèn)題的關(guān)鍵在于，目前仍不清楚分發(fā)給受試者的究竟是什么藥物，原因是最好的信息來(lái)源--藥瓶上的標(biāo)簽--仍未被充分檢查。假如FDA在處理該藥申請(qǐng)之前就得知ARISTOTLE臨床研究報(bào)告第88頁(yè)上的陳述存在問(wèn)題的話，很可能已經(jīng)拒絕將其歸檔了。"

    6月22日，藥物評(píng)價(jià)I辦公室代理副主任Robert Temple簽署了一封"完全答復(fù)"信，要求贊助商提供有關(guān)ARISTOTLE受試者得到錯(cuò)誤藥物的比例的"可靠信息".這封信還要求提供與IVRS和電子病例報(bào)告表格監(jiān)控相關(guān)的信息。

    在同一天的決定性備忘錄中，Temple寫道："ARISTOTLE研究的結(jié)果看上去很強(qiáng)，我們?cè)诜治鲋袥](méi)有找到明顯缺陷。盡管如此，我認(rèn)為在不能有力保證我們了解患者所得到的是什么藥物的情況下，批準(zhǔn)該藥上市是不合適的。我們希望申請(qǐng)方能作出迅速、充分的反應(yīng)，從而使針對(duì)這種有前途的藥物的評(píng)估能夠完成，而避免不應(yīng)有的推延。"

    再次提交NDA

    在收到這封"完全答復(fù)"信3個(gè)月后，贊助商再次提交了NDA.在首輪審查至再次申請(qǐng)期間，根據(jù)部分已分發(fā)藥瓶上的標(biāo)簽（約占所有試驗(yàn)基地分發(fā)的藥瓶的36%），贊助商提供了新的數(shù)據(jù)。

    Rose和Beasley在采用多種分析方法（包括分發(fā)錯(cuò)誤影響結(jié)局的最壞情況模型）評(píng)估這些用藥錯(cuò)誤數(shù)據(jù)后，認(rèn)為分析結(jié)果并未否定阿哌沙班在主要療效和安全性終點(diǎn)上相對(duì)于華法林的優(yōu)勢(shì)。

    "我們還要求提供有關(guān)用藥錯(cuò)誤被發(fā)現(xiàn)后手動(dòng)修改IVRS數(shù)據(jù)庫(kù)中治療分組記錄的信息。"審查員在2012年12月10日備忘錄中寫道："我們擔(dān)心這些修改可能已經(jīng)對(duì)這一隨機(jī)化數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)生了不良影響。贊助商必須提交隨機(jī)化數(shù)據(jù)未受影響的有說(shuō)服力的信息。"

    由于FDA審查員認(rèn)為ARISTOTLE的結(jié)果足夠有力，阿哌沙班于12月28日獲得了批準(zhǔn)，這一時(shí)間距最初的PDUFA日期已有9個(gè)月之久。