病史

患者，男性，61歲，因“咳嗽10天，胸悶、氣促1周”于2022年12月27日入院。

患者在入院10天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，不伴咳痰咯血，無(wú)胸悶、胸痛等其他癥狀，1周前患者感咳嗽加劇伴有胸悶、氣促，偶有胸痛。患者于2022年12月25日入住我院，查肺部CT示：左肺上葉占位，伴阻塞性炎癥，肺不張，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)大量胸腔積液。12月26日，患者接受胸腔穿刺引流胸腔積液兩次（單次500mL左右），自訴胸悶、氣促稍有好轉(zhuǎn)，患者為求進(jìn)一步診治再次來(lái)我院，門(mén)診擬以“左肺上葉占位”收住入院。

患者為退休工人，無(wú)吸煙、飲酒習(xí)慣，無(wú)腫瘤家族史，婚育史、既往史無(wú)特殊。

體格檢查：患者生命體征平穩(wěn)，肺部聽(tīng)診有左肺呼吸音偏低，未聞及干濕性啰音，余心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體均為陰性。

入院后評(píng)估：ECOG／PS評(píng)分為1分，查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、心肌酶譜、甲狀腺功能、抗核抗體系列、心電圖及心臟彩超等檢查指標(biāo)均正常。胸部增強(qiáng)CT示：左肺占位及左側(cè)大量胸腔積液（圖1）。頭顱MRI平掃＋增強(qiáng)＋彌散、全腹部增強(qiáng)CT及全身骨骼ECT均未見(jiàn)明顯異常。支氣管鏡檢查示：氣道通暢，未見(jiàn)明顯異常。胸腔積液常規(guī)及生化檢驗(yàn)示：滲出液，先后3次完善胸腔積液脫落細(xì)胞檢查均未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。

圖1 治療前胸部CT檢查

2023年1月3日，患者接受CT引導(dǎo)下肺穿刺。2023年1月8日病理檢查結(jié)果示（左肺穿刺標(biāo)本）低分化癌，結(jié)合免疫組化檢查較符合低分化鱗狀細(xì)胞癌，免疫組化示：CK7（部分＋），P63（＋），TTF-1（-），CK5/6（部分＋），Napsin A（-），Syn（灶＋），CgA(-)，CK泛（＋）。EGFR、ALK及ROS1基因突變檢測(cè)均為陰性,PDL1 TPS 5%。

臨床診斷

左肺鱗癌（cT3N2Mla，IVA期）；PS評(píng)分為1分。

臨床治療

患者于2023年1月16日接受了GC化療方案（第1天、第8天吉西他濱1.7g+第1天卡鉑600mg）+信迪利單抗200mg（第1天）治療1個(gè)周期。

患者于2023年2月4日因“胸悶、氣促3天”至我院急診就診。

復(fù)查胸部CT示：左肺癌伴左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，兩肺門(mén)及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。對(duì)照2022年12月31日CT檢查發(fā)現(xiàn)，左肺及左側(cè)胸膜病灶較前稍減小，左側(cè)胸腔積液伴左肺膨脹不全，較前進(jìn)展（圖2）。初步考慮患者胸悶、氣促為胸腔積液增多引起的癥狀，急診科醫(yī)生予以胸腔穿刺引流胸腔積液以緩解患者癥狀。

圖2 患者治療過(guò)程中胸部CT變化

（A）2022年12月31日，即治療前；（B）2023年2月4日，即第1個(gè)周期治療后19天；

（C）2023年3月24日，即第1個(gè)周期治療后2個(gè)月余；

（D）2023年4月18日，即第1個(gè)周期治療后3個(gè)月，胸腔積液再次增多。

同時(shí)繼續(xù)完善患者各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查，結(jié)果示：磷酸肌酸激酶3943U/L（38～174 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶168U/L（8～40 U/L），血清肌鈣蛋白I 0.189ng/mL（0.000～0.060ng/mL），谷丙轉(zhuǎn)氨酶182U/L（5～40U／L），乳酸脫氫酶1161U/L（109～245U／L），余膽紅素及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常。心電圖示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（圖3）。超聲心動(dòng)圖示升主動(dòng)脈增寬，左心室舒張功能減退，二尖瓣、三尖瓣輕度返流。此時(shí)考慮患者出現(xiàn)肌炎（2級(jí)不良反應(yīng)）、心肌炎（3級(jí)不良反應(yīng)）和肝功能異常（3級(jí)不良反應(yīng)），考慮可能與免疫治療相關(guān)。

A治療前心電圖基本正常 （B）：免疫治療后出現(xiàn)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯

圖3 患者免疫治療前后心電圖變化

根據(jù)以上情況，考慮免疫相關(guān)不良反應(yīng)，予每8個(gè)小時(shí)糖皮質(zhì)激素80mg沖擊治療3天后逐漸減量，輔以護(hù)肝、改善心臟供血等治療，各項(xiàng)指標(biāo)仍呈一過(guò)性顯著升高后逐漸下降（圖4）至正常，胸悶氣急癥狀明顯改善。

圖4 治療過(guò)程中患者各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

（A）：具體指標(biāo)包括磷酸肌酸激酶；（B）：谷草轉(zhuǎn)氨酶；（C）：血清肌鈣蛋白定量

治療過(guò)程中，患者自2023年2月13日起出現(xiàn)明顯的四肢乏力及麻木，不能步行，并有雙眼瞼下垂，視物模糊。查體示：雙上瞼下垂，眼球活動(dòng)尚可，四肢肌力5級(jí)，無(wú)明顯肌肉壓痛。2023年2月15日，患者完成肌電圖檢查結(jié)果示：上、下肢周?chē)窠?jīng)損害，感覺(jué)較運(yùn)動(dòng)纖維受損明顯。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診考慮為吉蘭-巴雷綜合征（3級(jí)不良反應(yīng)，與免疫治療可能相關(guān)）。加用靜脈注射人免疫球蛋白（25gx5d)治療，同時(shí)予以甲鈷胺針營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)?；颊咚闹α耙曃锬：Y狀于2023年2月23日開(kāi)始逐漸好轉(zhuǎn)，并于2023年3月4日出院。

療效

患者的糖皮質(zhì)激素方案在化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療1個(gè)周期后因發(fā)生不良事件停藥，但后續(xù)完善肺部CT復(fù)查示：患者肺部腫瘤病灶有持續(xù)縮小，最佳療效為病情穩(wěn)定，惡性胸腔積液得到控制。2023年4月18日，患者再次出現(xiàn)胸悶、氣促癥狀，肺部CT提示胸腔積液較前明顯增多，考慮疾病進(jìn)展（圖2）。患者在后續(xù)隨訪(fǎng)過(guò)程中，持續(xù)存在輕度眼瞼下垂，心電圖檢查示持續(xù)存在完全性右束支傳導(dǎo)阻滯的情況。2023年4月19日患者接受心臟MRI檢查，結(jié)果示：心臟舒張期室間隔稍增厚，余心臟MRI未見(jiàn)異常征象。

后續(xù)治療與隨訪(fǎng)

患者后續(xù)接受二線(xiàn)阿法替尼治療，但1個(gè)月后疾病進(jìn)展。三線(xiàn)接受紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療4個(gè)周期，最佳療效為疾病穩(wěn)定。四線(xiàn)口服安羅替尼維持治療，療效為疾病穩(wěn)定，基本已控制。

總結(jié)與反思

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中發(fā)揮抗腫瘤作用而得到較為廣泛的使用。但是部分患者從免疫治療中獲益的同時(shí)，免疫治療相關(guān)不良事件也引起越來(lái)越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)的化療常見(jiàn)不良事件譜不同，免疫相關(guān)不良事件可以累及幾乎全身任何組織與器官，其中免疫相關(guān)心肌炎、肺炎、神經(jīng)炎都有一定的致死率，這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注。

本例患者早期以胸悶、氣促為臨床表現(xiàn)，無(wú)肌肉疼痛、乏力等不適，同時(shí)患者有大量胸腔積液，初次評(píng)估考慮胸悶、氣促為腫瘤相關(guān)癥狀所致。因血檢發(fā)現(xiàn)肌酸激酶顯著升高面引起警惕，后續(xù)完善血清肌鈣蛋白及心電圖檢查考慮患者存在心肌炎，早期啟動(dòng)大劑量的激素沖擊治療，才避免了嚴(yán)重的后果。

免疫相關(guān)心肌炎表現(xiàn)

基于現(xiàn)有的回顧性文獻(xiàn)分析報(bào)道，免疫治療相關(guān)心肌炎發(fā)生率為0.27%[1]-1.14%[2]，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合抗腫瘤治療時(shí)心肌炎的發(fā)生率顯著提高。一項(xiàng)發(fā)表在Lancet Oncology（《柳葉刀·腫瘤》）雜志上的回顧性研究報(bào)道，免疫相關(guān)心肌炎大多在免疫治療后的早期發(fā)生，中位發(fā)生時(shí)間為治療后30天，死亡率高達(dá)50％［3］。

免疫相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，可以急性心力衰竭、胸痛、呼吸困難或心悸為首發(fā)癥狀，也可表現(xiàn)為心律失常，嚴(yán)重者可引發(fā)暈厥或猝死[4]。發(fā)生免疫相關(guān)心肌炎時(shí)，血清心肌生物標(biāo)志物，如心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶往往都會(huì)升高，但射血分?jǐn)?shù)不一定下降；同時(shí)心臟MRI或者PET-CT檢查可以便于發(fā)現(xiàn)心臟炎癥的依據(jù)。而心肌活檢病理檢查可發(fā)現(xiàn)心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中有豐富的CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和CD68＋巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。免疫相關(guān)心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是依靠心肌活檢或尸體解剖的病理診斷。在難以獲取組織病理診斷時(shí)，診斷免疫相關(guān)心肌炎需要結(jié)合患者癥狀、血清心肌標(biāo)志物、心電圖以及心臟影像學(xué)檢查來(lái)綜合判斷［5］。

免疫相關(guān)心肌炎的治療

免疫相關(guān)心肌炎的治療策略主要包括3個(gè)方面：暫停免疫治療，予免疫抑制減輕炎癥反應(yīng)以及支持性治療心臟并發(fā)癥。一旦患者出現(xiàn)可疑的癥狀（如呼吸困難、胸痛、心悸），血清心肌生物標(biāo)志物異?；蛐碾妶D異常等表現(xiàn)，要警惕患者發(fā)生心肌炎的可能性，應(yīng)立刻暫停免疫治療，并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。在確診或臨床診斷免疫相關(guān)心肌炎后，其免疫抑制治療需要給予高劑量糖皮質(zhì)激素。ASCO和NCCN指南建議1～2mg/kg潑尼松靜脈注射或口服，在一些重癥/難治的病例的治療上也建議予以甲潑尼龍500～1000mg靜脈注射[7]，直至患者臨床情況穩(wěn)定。如果患者對(duì)糖皮質(zhì)激素療效不佳，可考慮使用霉酚酸酯或英夫利昔單抗［7-8］，但需注意到英夫利昔單抗在中度至重度心力衰竭患者中禁用。

免疫相關(guān)心肌炎往往伴隨其他不良反應(yīng)

此外，免疫相關(guān)心肌炎的患者中，有25％合并發(fā)生肌炎，還有10％～11％的患者合并存在重癥肌無(wú)力[3]。本病例就是在激素治療免疫相關(guān)心肌炎的過(guò)程中同時(shí)存在免疫相關(guān)肌炎，之后又出現(xiàn)吉蘭-巴雷綜合征。神經(jīng)肌肉疾病也是免疫治療過(guò)程中值得關(guān)注的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。重癥肌無(wú)力、免疫治療相關(guān)的肌病和吉蘭-巴雷綜合征是最為常見(jiàn)的3個(gè)免疫相關(guān)的神經(jīng)肌肉不良反應(yīng)[9]。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素作為絕大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的首選治療方案，高劑量糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)神經(jīng)肌肉疾病的出現(xiàn)以及惡化，這時(shí)候推薦使用靜脈注射人免疫球蛋白或進(jìn)行血漿置換［7］。

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