摘要：

結(jié)核分枝桿菌（MTB）是泌尿生殖系統(tǒng)疾病的一種未被充分認(rèn)識(shí)的病因。IgA 腎病 （IgAN） 是全球腎小球腎炎的主要原因，已被描述為播散性 MTB 感染的罕見(jiàn)后果。在本病例報(bào)告中，我們介紹了與MTB相關(guān)的IgAN。在MTB流行地區(qū)，腎活檢發(fā)現(xiàn)IgAN時(shí)應(yīng)促使對(duì)MTB進(jìn)行全面檢查，以增加IgAN緩解的機(jī)會(huì)并防止不當(dāng)使用免疫抑制。

案例展示：

一名41歲男性，既往健康，有2年的全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕和盜汗）進(jìn)行性惡化和干咳病史。此外，他還發(fā)現(xiàn)慢性下背痛進(jìn)行性惡化，無(wú)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)影響，右拇趾有疼痛性不愈合潰瘍。在此期間，他多次到當(dāng)?shù)爻跫?jí)衛(wèi)生保健診所就診，在那里他用痰液Gene Xpert（GXP）測(cè)試進(jìn)行了兩次MTB測(cè)試，結(jié)果均為陰性。他接受了對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAID）和抗菌霜治療腳趾潰瘍的對(duì)癥治療。

他第一次接觸我科是通過(guò)血管外科門診，在那里他被診斷為右拇指不愈合的潰瘍。血液檢查顯示炎癥標(biāo)志物顯著升高（紅細(xì)胞沉降率>130 mm/hr（正常范圍：小于20 mm/hr）和C反應(yīng)蛋白113 mg/ml（正常范圍：小于10 mg/ml））。免疫球蛋白A（IgA）水平升高至6.2 g/L（正常范圍：0.7-4 g/L），我們的實(shí)驗(yàn)室無(wú)法測(cè)量循環(huán)的IgA-MTB抗原復(fù)合物?？姑撗鹾颂呛怂崦窧輕度升高，為259 IU/ml（正常范圍：小于200 IU/ml），自身免疫抗體組合（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）呈陰性。人類免疫病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒檢測(cè)均呈陰性。對(duì)于尿蛋白-肌酐比值（uPCR）升高至0.242 g/mmol，因此要求腎臟科會(huì)診。

臨床檢查發(fā)現(xiàn)他血壓正常，無(wú)發(fā)熱，惡病質(zhì)，無(wú)外周淋巴結(jié)病或水腫。觸診胸椎時(shí)發(fā)現(xiàn)壓痛，無(wú)相關(guān)神經(jīng)學(xué)影響。在試紙上，他有3+白細(xì)胞和3+紅細(xì)胞，而尿液顯微鏡檢查顯示無(wú)細(xì)菌培養(yǎng)生長(zhǎng)的顆粒管型。圖1胸部X線片，顯示雙側(cè)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影。

進(jìn)行了密集的MTB檢查，包括誘導(dǎo)痰，其在GXP上測(cè)試MTB為痕量陽(yáng)性，隨后培養(yǎng)的MTB對(duì)利福平和異煙肼敏感。右拇趾潰瘍活檢顯示壞死性肉芽腫性炎癥，顯微鏡下可見(jiàn)孤立的抗酸桿菌。脊柱的磁共振成像（MRI）顯示T6至T10節(jié)段的多節(jié)段連續(xù)性脊柱炎伴椎間盤炎，硬膜外和椎旁積液伴脊髓壓迫，但無(wú)水腫，與脊柱MTB一致。未發(fā)送尿液GXP或尿液TB培養(yǎng)物。

腎活檢共顯示59個(gè)腎小球，其中4個(gè)為整體硬化，3個(gè)為節(jié)段硬化，1個(gè)顯示存在細(xì)胞新月體。蘇木精和伊紅（H&E）顯示具有彌漫性系膜細(xì)胞過(guò)多的腎小球，沒(méi)有毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過(guò)多的證據(jù)（圖2（a）和2（B））。Jones烏洛托品銀染色顯示不存在雙輪廓或尖峰，剛果紅未顯示任何淀粉樣變性的證據(jù)。免疫組織化學(xué)染色顯示系膜內(nèi)彌漫性強(qiáng)伊加（3+）染色，在系膜旁區(qū)域內(nèi)觀察到少量IgA（3+）染色（圖2（c）和2（d））。觀察到IgM和C3的弱染色（1+強(qiáng)度）。IgG和C1 q染色均為陰性。根據(jù)Sethi等人，背景腎臟顯示輕度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，慢性評(píng)分為2/10（輕度）。未發(fā)現(xiàn)肉芽腫和抗酸桿菌，也未培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌。IgAN的診斷在播散性MTB（肺、脊柱和皮膚）的情況下進(jìn)行評(píng)估。

多學(xué)科會(huì)診（腎臟病學(xué)、骨科、感染性疾病和皮膚病學(xué)）建議一線MTB治療延長(zhǎng)12個(gè)月（2個(gè)月強(qiáng)化期-（利福平/異煙肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇），隨后為10個(gè)月持續(xù)期（利福平/異煙肼））。開(kāi)具血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（依那普利）治療蛋白尿。在4個(gè)月隨訪時(shí)，患者主訴全身癥狀和背痛的顯著改善，同時(shí)估計(jì)的GFR增加并且uPCR也改善。

圖1：胸部X線片

圖2：(a)過(guò)碘酸-希夫染色石蠟切片顯示系膜細(xì)胞增生（箭頭）和局灶性細(xì)胞新月形（星星）（x 100）。(b)腎小球高倍鏡顯示系膜細(xì)胞增多（箭頭）（x 400）。(c)和（d）IgA-強(qiáng)腎小球系膜和局灶性腎小球系膜旁染色的免疫組織化學(xué)染色，早期內(nèi)皮下沉積物也是可識(shí)別的（c）。偶見(jiàn)腎小球系膜染色較強(qiáng)，但未顯示系膜細(xì)胞過(guò)多（d）。

討論：

本報(bào)告描述了MTB情況下繼發(fā)性IgAN的罕見(jiàn)病例。MTB的腎臟表現(xiàn)多種多樣且異質(zhì)，包括泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、淀粉樣變性、治療相關(guān)藥物反應(yīng)，但很少見(jiàn)腎小球腎炎（GN）。

IgAN是全球最普遍的腎小球腎炎原發(fā)性病因。全球流行率因種族和地理區(qū)域而異。在中國(guó)和日本，它占腎活檢的40%，在歐洲占30%，在美國(guó)占20%。在非洲，IgAN在非洲黑人人口中似乎相對(duì)不常見(jiàn)和罕見(jiàn)。在對(duì)南非一家三級(jí)中心的原生腎活檢報(bào)告的10年回顧性分析中，IgAN是原發(fā)性腎小球腎炎的罕見(jiàn)病因（占所有已確診病例的5.8%）。此外，一項(xiàng)針對(duì)1980年至2004年間非洲腎活檢結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IgAN的患病率為2.8%。造成這種情況的原因是多因素的，而且知之甚少。

MTB-IgAN的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確定義，并且沒(méi)有合適的疾病模型。在患有活動(dòng)性MTB的患者的血清中已經(jīng)證明了特異性針對(duì)分枝桿菌抗原的伊加，IgA抗體和分枝桿菌抗原的免疫復(fù)合物也是如此。假設(shè)IgAN的發(fā)病機(jī)制是由異常糖基化的IgA抗體引起的，其主要由粘膜定位的漿細(xì)胞響應(yīng)于粘膜炎癥而產(chǎn)生。MTB抗原可以刺激人粘膜表面上的γδΤ細(xì)胞活化和增殖以分泌大量T細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）。高TGFβ1水平刺激B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞隨后產(chǎn)生缺陷性IgA 1并促進(jìn)IgA 1在腎臟的系膜區(qū)沉積。這些免疫復(fù)合物的沉積，以及隨后的替代補(bǔ)體和凝集素途徑的激活，以及由此產(chǎn)生的局部損傷，導(dǎo)致IgAN。血清中特異性IgA-MTB抗原復(fù)合物和高TGFβ1水平的鑒定和腎活檢的證明，盡管我們實(shí)驗(yàn)室無(wú)法獲得，但將加強(qiáng)MTB和IgAN之間的因果關(guān)系。此外，為什么某些個(gè)體發(fā)展這種對(duì)MTB的病理性伊加應(yīng)答仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

當(dāng)MTB感染影響腎臟或泌尿生殖道時(shí)，診斷可能很困難。常規(guī)診斷方法包括：尿MTB培養(yǎng)物、尿GXP和尿脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）。尿鏡檢和分枝桿菌培養(yǎng)仍然是診斷泌尿生殖道結(jié)核分枝桿菌的金標(biāo)準(zhǔn);然而，敏感性較低，據(jù)報(bào)道，在HIV陰性者中培養(yǎng)產(chǎn)率約為46%，且結(jié)果需要長(zhǎng)達(dá)六周才能獲得。盡管數(shù)據(jù)有限，但尿液和腎組織GXP已顯示出對(duì)MTB相關(guān)肉芽腫性間質(zhì)性腎炎（直接腎肉芽腫感染）的診斷前景。在Hillemann等人的薈萃分析中，GXP在尿液中的效用已被報(bào)道具有87%的靈敏度和91%的特異性。在這方面。尿LAM是診斷播散型結(jié)核分枝桿菌腎臟受累的有價(jià)值的診斷工具;然而，其效用僅在具有晚期免疫抑制的人免疫缺陷（HIV）陽(yáng)性患者中得到證實(shí)，因此不適用于我們的病例。據(jù)我們所知，尿MTB培養(yǎng)物、GXP和LAM在MTB相關(guān)IgAN（間接免疫介導(dǎo)的疾?。┑谋尘爸械淖饔蒙形幢惶剿?。早期分泌的抗原靶標(biāo)-6（ESAT-6）是由MTB分泌的抗原，涉及MTB的毒力和致病性。來(lái)自中國(guó)的兩個(gè)病例研究已經(jīng)證明，腎組織的ESAT-6染色可以幫助診斷腎臟中的MTB。Li等人表明，當(dāng)培養(yǎng)物為陰性且ESAT-6為陽(yáng)性時(shí)，如果不提供MTB預(yù)防，則進(jìn)展為具有免疫抑制的明顯臨床MTB的機(jī)會(huì)很高。另一方面，在IgAN和MTB的情況下，MTB治療與蛋白尿和血尿的消退相關(guān)。

在我們資源有限的環(huán)境中，如果沒(méi)有上面討論的先進(jìn)診斷技術(shù)，我們無(wú)法最終證明患者的播散性MTB感染確實(shí)是IgAN的原因;然而，蛋白尿的快速改善以及結(jié)核病治療清除血尿加強(qiáng)了其因果關(guān)系。

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