隨著免疫療法的不斷發(fā)展，轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（mccRCC）患者的治療前景得到了迅速的拓展，其中包括單獨(dú)或聯(lián)合使用免疫治療以及使用抗血管生成藥物等多種治療策略。對(duì)于患有不耐受或腫瘤進(jìn)一步惡化的病人，首選治療方案為聯(lián)合αPD-1和αCTLA-4以及αPD-1+酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。由于其不良反應(yīng)發(fā)生率低，且具有良好的耐受性，已成為目前治療腎移植術(shù)后轉(zhuǎn)移性病變的主要選擇之一。然而，在實(shí)際的治療過程中，我們發(fā)現(xiàn)盲目的藥物使用策略會(huì)增加治療暴露的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)毒性，因此迫切需要尋找這類患者的配對(duì)生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物能夠協(xié)助實(shí)現(xiàn)患者與最具潛在臨床益處的方案的精準(zhǔn)匹配。本文總結(jié)了目前針對(duì)不同疾病類型、藥物劑量及療程選擇時(shí)進(jìn)行配對(duì)研究的現(xiàn)狀及其意義，并對(duì)其存在問題提出相應(yīng)建議。在理想情況下，這樣的配對(duì)能夠最大程度地減少不必要的治療暴露和相關(guān)毒性，從而提高治療效果。

1.TIL浸潤(rùn)與生存期正相關(guān)但與壞死評(píng)分無關(guān)

在作者的評(píng)估下，我們納入了136個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤樣本，并對(duì)患者的腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況以及腫瘤內(nèi)部壞死情況進(jìn)行了全面的評(píng)分。接著，作者對(duì)這些患者的TIL浸潤(rùn)情況以及腫瘤壞死情況進(jìn)行了分析，并探討了它們與治療效果之間的相關(guān)性。

根據(jù)作者的研究，TIL評(píng)分的高低與患者的生存期呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)性。相較于TILplus評(píng)分為0的樣本，TILplus評(píng)分為1的樣本在總生存期方面呈現(xiàn)出顯著的延長(zhǎng)趨勢(shì)。因此認(rèn)為，對(duì)于有一定程度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肺癌病人應(yīng)考慮使用免疫抑制藥物來降低其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病的危險(xiǎn)性。經(jīng)過深入分析，作者發(fā)現(xiàn)，接受αPD-1療法的TIL浸潤(rùn)程度較高的患者，其生存期（OS）顯著延長(zhǎng)，中位生存期為40月，而vs.4.4月。另外，本文還對(duì)β受體阻滯劑、非特異性抗癌藥、糖皮質(zhì)激素及聯(lián)合應(yīng)用上述藥物進(jìn)行研究以評(píng)估其療效。盡管樣本數(shù)量有限，然而在接受αPD-1+αCTLA4治療的患者中，我們?nèi)匀挥^察到了相似的趨勢(shì)。這些研究結(jié)果顯示，選擇性的激酶抑制劑可以顯著降低晚期非霍奇金淋巴瘤患者的生存率，改善臨床結(jié)局。需要注意的是，在接受選擇性激酶抑制劑依維莫司（Everolimus）治療的患者（對(duì)照組）中，TIL的浸潤(rùn)水平與患者的生存期或客觀反應(yīng)之間并不存在顯著的相關(guān)性，因?yàn)橐谰S莫司直接且持續(xù)作用于mTOR靶點(diǎn)，從而發(fā)揮出三重抗腫瘤作用，有效地抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖、營(yíng)養(yǎng)代謝以及血管生成因子的生成和釋放。因此，對(duì)于那些沒有發(fā)生明顯并發(fā)癥的晚期癌癥患者來說，其生存質(zhì)量可能更依賴于藥物的療效及其對(duì)正常組織損傷程度。僅有那些接受特定免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的患者才會(huì)呈現(xiàn)出此結(jié)果。

那么，是否存在一種與患者生存期相關(guān)的因素，即腫瘤內(nèi)壞死的特征？如果有這種情況存在，為什么不將其作為治療策略考慮呢？否定的答案已經(jīng)浮現(xiàn)！腫瘤中的壞死主要發(fā)生在正常組織或間質(zhì)細(xì)胞周圍以及血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌等結(jié)構(gòu)層次中。然而，TIL浸潤(rùn)所帶來的益處受到了腫瘤壞死區(qū)域的一定程度的干擾。在TIL浸潤(rùn)評(píng)分相同的情況下，患有腫瘤壞死的病人的生存期往往不如那些缺乏壞死區(qū)域的病人。

2.PBRM1功能缺失突變TIL浸潤(rùn)分?jǐn)?shù)和腫瘤壞死分?jǐn)?shù)三者結(jié)合可更好的預(yù)測(cè)OS和αPD-1治療

PBRM1基因的突變導(dǎo)致免疫相關(guān)基因表達(dá)特征的增加，同時(shí)也與CD8T細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。作為αPD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶細(xì)胞，CD8T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度與αPD-1療法的療效呈正相關(guān)。因此，在本研究中我們對(duì)參與該過程的兩個(gè)不同亞群進(jìn)行了比較分析，以了解其臨床意義及可能機(jī)制。在納入統(tǒng)計(jì)的患者中，約有48.5%（47/97）出現(xiàn)了PBRM1功能喪失突變，這些患者的基線特征與隊(duì)列中的其他患者無顯著差異。在該亞群中，PBRM1的突變狀態(tài)（包括突變型和野生型）與操作系統(tǒng)存在密切關(guān)聯(lián)。因此我們認(rèn)為，通過對(duì)該亞群人群進(jìn)行早期基因篩查可以發(fā)現(xiàn)更多具有潛在臨床意義的基因突變類型并指導(dǎo)其后續(xù)的臨床診治工作。此外，作者未發(fā)現(xiàn)PBRM1基因是否發(fā)生突變與TIL浸潤(rùn)評(píng)分之間存在任何相關(guān)性，這一結(jié)論在這些樣本中得到了驗(yàn)證。因此，我們認(rèn)為該研究未能對(duì)臨床上出現(xiàn)的這種變異做出正確解釋。在本文中，作者深入探討了αPD-1治療后OS與TIL浸潤(rùn)、腫瘤壞死以及PBRM1突變之間的關(guān)聯(lián)，以提高OS的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。在TIL評(píng)分為1,的情況下，那些存在PBRM1,突變的患者的OS長(zhǎng)度被判定為最長(zhǎng)，而其壞死評(píng)則為0?；加腥齻€(gè)特征中的兩個(gè)特征的病人表現(xiàn)出中等生存期，而僅有三個(gè)特征之一的病人則呈現(xiàn)出最低的生存率。此外，我們還討論了不同類型病人在處理策略上的差異。通過將H&E評(píng)分與PBRM1突變狀態(tài)相結(jié)合，作者發(fā)現(xiàn)，在比較具有三個(gè)特征的患者和僅存在一個(gè)特征的患者時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio，主要用于生存分析）得到了改善，這相當(dāng)于考慮了生存時(shí)間和控制因素對(duì)事件結(jié)果發(fā)生情況的影響程度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用組合生物標(biāo)志物的方法，相較于單獨(dú)使用H&E評(píng)分或PBRM1突變狀態(tài)，具有更好的效果。這可能是因?yàn)樵谶@些病例中有一些基因位點(diǎn)是通過改變其功能而發(fā)生異常變化，從而導(dǎo)致了對(duì)該疾病產(chǎn)生特異性診斷和鑒別診斷能力降低。治療的客觀反應(yīng)與組合評(píng)分密切相關(guān)（p=0.04），據(jù)作者觀察，該相關(guān)性不僅限于接受αPD-1治療的患者。

最終呈現(xiàn),通過檢索38種相關(guān)預(yù)測(cè)出版物，作者運(yùn)用多模態(tài)生物標(biāo)志物方法，對(duì)αPD-1治療后的患者預(yù)后進(jìn)行了預(yù)測(cè)。這些出版物未開發(fā)基于H&E的預(yù)測(cè)手段，僅將H&E染色作為表征手段，這進(jìn)一步凸顯了在αPD-1療法的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中，基于H&E的分析結(jié)果未得到充分利用的事實(shí)。

總結(jié)

H&E染色在腫瘤治療中被廣泛應(yīng)用于評(píng)估根治性切除標(biāo)本中新輔助治療的病理反應(yīng)，以及檢測(cè)晚期不可切除患者的治療效果，從而為腫瘤治療提供了有力的支持。根據(jù)作者的研究，在免疫治療的背景下，通過對(duì)腫瘤TIL浸潤(rùn)、壞死和相關(guān)基因突變的H&E染色分析，可預(yù)測(cè)接受抗PD-1治療的患者的“響應(yīng)率”。此外還可以利用這些信息來指導(dǎo)個(gè)體化的選擇化療方案及給藥劑量以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。研究表明，針對(duì)mccRCC患者，采用組合生物標(biāo)志物（包括H&E發(fā)現(xiàn)和PBRM1突變狀態(tài)）可實(shí)現(xiàn)更進(jìn)一步的分層效應(yīng)，其中TIL浸潤(rùn)程度高、腫瘤壞死評(píng)分低，且PBRM1突變的患者生存期最長(zhǎng)。同時(shí)作者也提出，對(duì)于不同類型的疾病應(yīng)采取相應(yīng)的處理措施以最大限度地保護(hù)正常組織及器官。通過作者的方法，可以對(duì)αPD-1單藥治療可能產(chǎn)生反應(yīng)的患者進(jìn)行鑒別和篩選，從而避免不必要的第二種藥物暴露，減少不必要的藥物損傷，并提高在采用相應(yīng)治療方案時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)-收益比。

參考文獻(xiàn)：

【1】Deutsch JS, Lipson EJ, Danilova L, Topalian SL, Jedrych J, Baraban E, Ged Y, Singla N, Choueiri TK, Gupta S et al: Combinatorial biomarker for predicting outcomes to anti-PD-1 therapy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cell reports Medicine 2023, 4(2):100947.

【2】 Dong Y, Sun Q, Zhang X: PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget2017, 8(2):2171-2186.