重組人白介素-11在血小板減少癥中的臨床應(yīng)用
2021-10-05 04:30
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來(lái)源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
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[導(dǎo)讀] 淺析促血小板生成藥物重組人白介素-11在臨床中的應(yīng)用
重組人白介素-11(rhIL-11)是臨床上常用的促血小板生成藥物，通過(guò)促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，從而增加血小板的生成，廣泛用于血小板減少癥等相關(guān)疾病的治療。多項(xiàng)臨床研究也已證實(shí)，rhIL-11治療血小板減少癥，能夠降低患者血小板輸注需求，具有較高的客觀有效性。同時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性良好。1990年P(guān)aul等在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)并克隆了一種新的細(xì)胞因子，并提議將新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子命名為IL-11。1991年，IL-11基因被克隆，轉(zhuǎn)入大腸桿菌表達(dá)成功，成為rhIL-11并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，以促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，增加體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)。1997年，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)rhIL-11上市，用于預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制化療方案所致嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生，降低患者血小板輸注的需求。2003年，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)了國(guó)產(chǎn)rhIL-11(商品名：巨和粒)在我國(guó)上市，用于實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ級(jí)血小板減少癥的預(yù)防和有指征治療。白介素-11(IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子。IL-11通過(guò)與細(xì)胞表面特異性受體-配體結(jié)合鏈IL-11Rα結(jié)合，并連接到信號(hào)傳導(dǎo)鏈可溶性糖蛋白130(gp130)后發(fā)揮其生物學(xué)作用，可以直接作用于骨髓巨核系祖細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，具有促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成、調(diào)控免疫、抗炎和保護(hù)黏膜上皮等多種功能。IL-11的促造血功能，主要表現(xiàn)于直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個(gè)巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成。(一)、治療腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(CIT)CIT指抗腫瘤化療藥物抑制骨髓功能，導(dǎo)致外周血中血小板(PLT)低于正常值的一種最常見(jiàn)的腫瘤治療并發(fā)癥。CIT是臨床常見(jiàn)的血液學(xué)毒性反應(yīng)，可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致化療時(shí)間延遲，降低化療藥物劑量，甚至終止化療，進(jìn)而影響患者的治療效果。CIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長(zhǎng)因子如rhIL-11、重組人血小板生成素(rhTPO)等。rhIL-11可以降低CIT的嚴(yán)重程度，縮短CIT的病程，減少血小板的輸注。對(duì)于不符合血小板輸注指征的實(shí)體瘤CIT患者，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)(25～75)×109/L時(shí)應(yīng)用rhIL-11。當(dāng)化療后同時(shí)發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重減少或貧血時(shí)，rhIL-11可與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用。rhIL-11的用藥方法：推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，1次/d，至少連用7～10d，至血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L以上時(shí)停藥。如果患者既往化療后發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)血小板減少(PLT<50×109/L)、本周期化療結(jié)束后有血小板下降趨勢(shì)，存在出血高風(fēng)險(xiǎn)因素(例如:既往有出血史；化療前 PLT＜75×109／L；接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類等藥物的化療等)推薦化療后6～24h開(kāi)始預(yù)防性應(yīng)用促血小板生成藥物。如果患者無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦在PLT<75×109/L時(shí)開(kāi)始使用促血小板生成藥物，至PLT≥100×109/L時(shí)停藥。促血小板生成藥物可使用rhIL-1，推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，每日1次；療程均為連續(xù)7～10天；但是在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2日和化療中不得應(yīng)用rhIL11。急性白血病化療后血小板減少的治療共識(shí)：升血小板藥物起效一般需要3-7d以上，由于預(yù)期白血病患者隨后會(huì)快速發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，故而一般推薦PLT<75×109/L時(shí)即可開(kāi)始使用促血小板生成藥物，或在化療后24h開(kāi)始應(yīng)用。rhIL-11可于化療后24-48h開(kāi)始應(yīng)用，推薦劑量為25-50μg/kg，皮下注射，1次/d，連用7-14d，直至PLT≥100×109/L，或PLT絕對(duì)值較基線升高50×109/L時(shí)停藥。在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2d和化療中不得應(yīng)用rhIL-11。預(yù)防性給藥：對(duì)于接受高出血風(fēng)險(xiǎn)化療方案(如接受高劑量阿糖胞苷、地西他濱等藥物的化療)的白血病患者，如果在既往化療后發(fā)生過(guò)Ⅲ/Ⅳ級(jí)血小板減少，本周期化療結(jié)束后血小板下降，只要PLT低于正常值，不論P(yáng)LT的高低，推薦于化療后24h內(nèi)開(kāi)始使用rhIL-11或rhTP0。rhIL-11用法用量及停藥指征同治療。
常見(jiàn)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)
臨床上使用rhIL-11后主要不良反應(yīng)包括乏力、發(fā)熱、水腫、心動(dòng)過(guò)速、短暫貧血及結(jié)膜充血等。大多數(shù)為輕至中度，停藥后均能迅速消退。rhIL-11 常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理：1.rhIL-11主要通過(guò)腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損患者和肌酐清除率＜30ml／min者，需減量使用。2.rhIL-11與蒽環(huán)類藥物、烷化劑類藥物或者抗血管生成靶向藥物等具有明確或潛在心臟毒性的藥物聯(lián)用時(shí)時(shí)，可能增加誘發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。3.老年患者尤其是有心臟病史者慎用。有研究報(bào)道稱，rhIL-11會(huì)增加中老年心房顫動(dòng)的發(fā)生率，且呈現(xiàn)年齡依賴性。4.使用rhIL-11的過(guò)程中應(yīng)定期檢查血象，注意血小板數(shù)值變化，在血小板數(shù)值恢復(fù)至正常水平后及時(shí)停藥。[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì),王建祥,張奉春,等.中國(guó)成人血小板減少癥診療專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志,2020,59(7):498-510.[2]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗淋巴瘤聯(lián)盟,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗白血病聯(lián)盟,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì),等.重組人白介素-11防治血小板減少癥臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2021年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2020,25(12):1129-1137.[3]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì).中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)(2019版)[J].中國(guó)腫瘤臨床,2019,46(18):923-929.[4]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)抗淋巴瘤聯(lián)盟,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)抗白血病聯(lián)盟.淋巴瘤化療所致血小板減少癥防治中國(guó)專家共識(shí)[J].白血病·淋巴瘤,2020,29(2):65-72.[5]解福生,龐甲佩,劉海峰.重組人白介素-11的研究進(jìn)展[J].食品與藥品A,2006,8(4):9-12.
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