越來越多的研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其轉(zhuǎn)移均與炎癥有密切的關(guān)系，特此《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》腫瘤周刊為讀者奉上青島大學(xué)腫瘤中心的梁軍、孫麗斌兩位老師為大家準(zhǔn)備的關(guān)于炎癥與腫瘤的精彩內(nèi)容，與大家分享。

    那些與炎癥密切相關(guān)的腫瘤

    腫瘤組織中存在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

    炎癥與腫瘤的關(guān)系最早引起研究者的關(guān)注，是因?yàn)槿藗冊(cè)谀[瘤的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)時(shí)這個(gè)現(xiàn)象大多被解釋成為機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答，但是德國(guó)的菲爾紹（Virchow）教授卻提出了不同意見，認(rèn)為“腫瘤起源于慢性炎癥”.此外，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞類型與非腫瘤性炎癥部位的細(xì)胞一致，因此當(dāng)時(shí)病理學(xué)家將腫瘤稱為“永不愈合的創(chuàng)傷”.

    此后越來越多的科學(xué)家深入研究腫瘤與炎癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥是許多惡性腫瘤發(fā)生的高危因素，參與惡變、腫瘤形成、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等多個(gè)過程，被列為腫瘤細(xì)胞十大生物學(xué)特征之一。

    與慢性炎癥相關(guān)的腫瘤

    研究顯示，20%以上腫瘤由感染導(dǎo)致的慢性炎癥誘發(fā)。常見與腫瘤相關(guān)的感染性慢性炎癥包括慢性肝炎病毒與肝癌、人**狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌、幽門螺桿菌與胃癌及黏膜相關(guān)性淋巴瘤、人皰疹病毒4型（EBV）與鼻咽癌、華支睪吸蟲與膽管癌等（如下表）。

    注： HBV為乙型肝炎病毒；HCV為丙型肝炎病毒；HIV為人類免疫缺陷病毒；EBV為人類皰疹病毒4型，B.L.為伯基特淋巴瘤；HHV8為人類皰疹病毒8型；HTLV-1為人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒1型；數(shù)據(jù)來源于《國(guó)際癌癥雜志》[Int J Cancer 2006,118（12）：3030]

    當(dāng)然，感染并非慢性炎癥唯一原因，紫外線、肥胖、煙草等這些非感染性慢性炎癥也是誘發(fā)腫瘤的因素，如吸煙與肺癌高度相關(guān)。另外，也并非所有慢性炎癥均是腫瘤的誘發(fā)因素。例如：幽門螺桿菌可增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)食管和賁門腺癌，幽門螺桿菌卻有保護(hù)性作用，而且，即使是針對(duì)胃癌，幽門螺桿菌的致癌作用也僅僅表現(xiàn)在亞洲人群中，在其他幽門螺桿菌的高發(fā)地區(qū)，并未發(fā)現(xiàn)與胃癌的相關(guān)性。相反，銀屑病的患者具有皮膚癌發(fā)生率降低的趨勢(shì)。慢性炎癥對(duì)不同種族或不同器官的作用差異產(chǎn)生的機(jī)理至今還不為人知，尚有待進(jìn)一步的研究。

    腫瘤發(fā)生發(fā)展的炎癥微環(huán)境

    腫瘤炎癥微環(huán)境的形成

    慢性炎癥與細(xì)胞惡變

    炎癥部位存在大量炎癥介質(zhì)及自由基，參與DNA損傷，細(xì)胞惡變。ROS及RNS參與DNA鏈斷裂及堿基突變，導(dǎo)致DNA損傷及基因不穩(wěn)定，使抑癌基因失活，原癌基因活化。iNOS可以促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO,與超氧化物作用形成超氧化亞硝酸，誘導(dǎo)DNA轉(zhuǎn)甲基酶上調(diào)，抑制DNA修復(fù)，導(dǎo)致多種抑癌基因失活。羥自由基可將鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為8-羥基鳥嘌呤，易被誤讀為胸腺嘧啶，致DNA修復(fù)時(shí)錯(cuò)配。環(huán)氧合酶（COX）-2也可以作用于P53,使其失去對(duì)細(xì)胞周期的關(guān)卡作用，導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變。

    炎癥環(huán)境中聚集的大量免疫細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子（炎癥因子、趨化因子、黏附分子、生長(zhǎng)因子等）可通過激活NF-κB和STAT3兩條信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制死亡，促進(jìn)抑癌基因失活。慢性炎癥伴隨著上皮細(xì)胞的不斷損傷及修復(fù)，接受細(xì)胞因子致癌**的反復(fù)作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變，進(jìn)而形成腫瘤。

    腫瘤所致炎癥環(huán)境

    某些腫瘤自身可以釋放炎癥因子，招募免疫細(xì)胞聚集；也可以通過Toll樣受體（TLR）-2活化免疫細(xì)胞，釋放促炎因子。另外，腫瘤內(nèi)Ras、Myc等原癌基因激活，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄模式，也可招募免疫細(xì)胞，分泌炎癥因子及趨化因子，形成腫瘤局部的炎癥環(huán)境。

    在大多數(shù)的惡性腫瘤內(nèi)部，腫瘤的生長(zhǎng)速度超過了新生血管的生成，導(dǎo)致局部乏氧及營(yíng)養(yǎng)缺乏，細(xì)胞壞死，釋放促炎介質(zhì)，從而招募免疫及炎癥細(xì)胞。

    抗腫瘤治療所致炎癥環(huán)境

    放療及化療引發(fā)腫瘤壞死，可以促發(fā)炎癥應(yīng)答。

    這種腫瘤局部的免疫應(yīng)答具有兩面性：一方面促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，由于大量腫瘤抗原的交叉呈遞，可以引發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫。

    慢性炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)由起始惡變細(xì)胞形成一個(gè)腫瘤的過程，這個(gè)過程往往持續(xù)數(shù)年。其中包括促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制死亡，促進(jìn)血管新生等作用，而這些均離不開慢性炎癥的參與。一些免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞均可以直接或間接（通過炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-10、IL-23及TNF-α等）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

    腫瘤的轉(zhuǎn)移

    轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)展的后期過程，同樣需要腫瘤細(xì)胞，免疫炎癥細(xì)胞及基質(zhì)成分共同參與。腫瘤的轉(zhuǎn)移分4個(gè)步驟進(jìn)行。

    ①上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），此過程的最主要事件是E-cadherin表達(dá)缺失。在慢性炎癥狀態(tài)下，促炎因子持續(xù)上調(diào)，NF-κB和STAT3信號(hào)激活（如下表），E-cadherin表達(dá)下降，誘導(dǎo)EMT發(fā)生。此時(shí)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體（如CCR4、CCR7等）及其配體，獲得成纖維細(xì)胞的特點(diǎn)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)能力，使其可以穿透內(nèi)皮層、基底膜，到達(dá)血管和淋巴管。同時(shí)，趨化因子招募更多TAM及髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），聯(lián)合腫瘤細(xì)胞釋放大量促炎因子，使炎癥與EMT之間形成正反饋環(huán)路。

    ②腫瘤進(jìn)入血管及淋巴管。炎癥介質(zhì)可以增加血管通透性，從而促進(jìn)該過程。

    ③轉(zhuǎn)移細(xì)胞存活，進(jìn)入循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞僅有0.01%的存活，通過整合素介導(dǎo)穿出血管。

    ④單一惡變細(xì)胞與炎癥、免疫細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞相互作用，再次開啟腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。

    綜上所述，對(duì)炎癥與腫瘤的理解，有利于揭開腫瘤發(fā)生的面紗，并進(jìn)一步指導(dǎo)抗腫瘤治療。尤為重要的是，目前唯一有確切療效的腫瘤預(yù)防藥物——COX-2抑制劑便是針對(duì)慢性炎癥控制。筆者相信，隨著對(duì)炎癥與腫瘤認(rèn)識(shí)的逐漸深入，參與其中的免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、核因子等都可以為今后的抗腫瘤治療提供新靶點(diǎn)。