埃博拉研究者們一直面臨著一個(gè)大問(wèn)題，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室小鼠會(huì)被這種病毒殺死，不出現(xiàn)出血熱和其它的人類典型癥狀。小鼠疾病模型的缺乏嚴(yán)重阻礙了埃博拉的病理和免疫學(xué)研究，也影響了這種疾病的藥物開發(fā)。

    華盛頓大學(xué)的Angela Rasmussen和Michael Katze、NIH的Atsushi Okumura在47個(gè)小鼠種系中測(cè)試了埃博拉引發(fā)的宿主應(yīng)答。研究顯示，病毒感染對(duì)不同小鼠系造成的影響并不相同。這項(xiàng)刊登在《科學(xué)》雜志上的最新研究為揭示埃博拉易感性背后的遺傳學(xué)差異奠定了基礎(chǔ)。

    這項(xiàng)研究“證實(shí)了不少人剛剛意識(shí)到的一個(gè)問(wèn)題，”Texas A&M大學(xué)的遺傳學(xué)家David Threadgill評(píng)論道。“人們之前只用單一的小鼠種系作研究，這會(huì)遺漏大量的生物學(xué)信息。”

    Threadgill是首先提議構(gòu)建Collaborative Cross（CC）小鼠的研究者之一。CC包括數(shù)百種基因型不同的小鼠系，它們來(lái)自于八個(gè)原始種系：五個(gè)實(shí)驗(yàn)室品種和三個(gè)源自野生小鼠的近交系。CC小鼠能體現(xiàn)不同小鼠亞種的遺傳學(xué)變異，其單核苷酸多態(tài)性是傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室小鼠的四倍。

    CC小鼠系已經(jīng)在不少疾病研究中得到了應(yīng)用，Katze等人還在這些小鼠中研究影響流感嚴(yán)重性的遺傳學(xué)差異。

    在這項(xiàng)研究中，研究人員用小鼠版埃博拉病毒感染了47個(gè)CC小鼠系。所有小鼠在感染初期都出現(xiàn)了體重減輕的現(xiàn)象，19%能抵抗病毒并在兩周內(nèi)恢復(fù)體重，11%的小鼠系對(duì)病毒有部分抗性。70%的小鼠系感染后的死亡率超過(guò)50%.不同小鼠系表現(xiàn)出的癥狀也有較大差異，有的小鼠只出現(xiàn)肝臟炎癥，有的小鼠除此之外還表現(xiàn)出凝血缺陷等埃博拉感染的標(biāo)志性癥狀。

    這些小鼠很好的模擬了人類患者的不同病理過(guò)程。研究表明，埃博拉感染的嚴(yán)重程度與宿主的遺傳背景有很大關(guān)系，不能單從病毒方面進(jìn)行解釋。

    研究人員進(jìn)一步分析了抗性極高和易感性極高的兩個(gè)小鼠系。易感性高的小鼠感染后會(huì)出現(xiàn)凝血缺陷、內(nèi)出血、脾臟增大和肝臟嚴(yán)重?fù)p傷。被埃博拉感染的小鼠在五、六天后就會(huì)死亡。高抗性小鼠在感染頭五天會(huì)損失15%的體重，但它們不表現(xiàn)出其他癥狀，14天后這些小鼠就能復(fù)原。

    研究顯示，在高易感性和高抗性小鼠的肝臟和脾臟中，病毒的RNA水平是差不多的。但易感小鼠生成的感染性病毒是抗性小鼠的十倍。這說(shuō)明小鼠抗性可能與抑制病毒的轉(zhuǎn)錄后程序有關(guān)。此外，這兩種小鼠肝臟里的埃博拉分布，以及病毒對(duì)凝血的影響也存在較大的不同。

    研究人員還比較了兩種小鼠的基因表達(dá)模式。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶基因Tie1和Tek的轉(zhuǎn)錄水平有顯著差異，而這兩種酶與凝血功能有關(guān)。Tie1等位基因在八個(gè)CC原始種系中變化較大，很可能就是造成小鼠癥狀差異的原因。

    Rasmussen、Katze等人才剛開始分析實(shí)驗(yàn)中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。“我們希望找到對(duì)感染結(jié)果有決定性影響的標(biāo)志性基因，”Rasmussen說(shuō)。“這類發(fā)現(xiàn)未來(lái)將幫助人們對(duì)埃博拉感染進(jìn)行診斷和預(yù)后判斷。”