保持對(duì)稱是發(fā)育過程中的一個(gè)重要問題。就像胚胎一樣，大腦、脊髓和機(jī)體的許多部分需要生長(zhǎng)成為左右相同的兩個(gè)等分。但神經(jīng)細(xì)胞比較特別，它們常常需要從機(jī)體一側(cè)跨越到另一側(cè)，將特定大腦區(qū)域的指令傳達(dá)到對(duì)側(cè)的肢體。現(xiàn)在，一項(xiàng)新研究揭示了信號(hào)分子為神經(jīng)元指引方向的具體機(jī)制，文章發(fā)表在上周的Science雜志上。

    神經(jīng)元的軸突尖端具有特殊的受體，專門感知引導(dǎo)神經(jīng)元生長(zhǎng)的化學(xué)信號(hào)。Memorial Sloan Kettering癌癥中心和洛克菲勒大學(xué)的研究人員對(duì)軸突導(dǎo)向因子Netrin-1進(jìn)行了深入研究，揭示了它與特定受體相互作用的具體機(jī)制。

    “在軸突的發(fā)育過程中，神經(jīng)元表面會(huì)形成關(guān)鍵的復(fù)合物，確保軸突向正確的方向生長(zhǎng)?，F(xiàn)在，我們首次獲得了這一復(fù)合體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，”Memorial Sloan Kettering癌癥中心的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Dimitar Nikolov說。“了解這一信息，可以幫助我們更好的理解神經(jīng)回路的形成，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)新藥治療脊髓或腦部損傷。”

    此前洛克菲勒大學(xué)的Marc Tessier-Lavigne教授曾發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，信號(hào)分子Netrin-1能夠通過吸引和排斥指引神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)，這一信號(hào)對(duì)于軸突導(dǎo)向和神經(jīng)元遷移非常關(guān)鍵。

    為了進(jìn)一步解析這一重要信號(hào)分子的作用機(jī)制，Nikolov實(shí)驗(yàn)室的Kai Xu等人通過X射線成像技術(shù)獲得了Netrin-1的蛋白結(jié)構(gòu)。研究顯示，Netrin-1兩端有兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)，可以同時(shí)與不同受體結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，Netrin-1能夠以不同的方式影響表達(dá)不同受體組合的神經(jīng)元，Nikolov說。

    人們已經(jīng)知道，連合神經(jīng)元（commissural neuron）通過DCC受體感知Netrin-1。而這項(xiàng)新研究指出，與DCC結(jié)構(gòu)相似的Neogenin也是哺乳動(dòng)物的一種Netrin-1受體。這兩種受體共同起作用，為連合神經(jīng)元的生長(zhǎng)指引方向。

    一側(cè)大腦對(duì)另一側(cè)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)控制，依賴于連合神經(jīng)元的功能。如果DCC的編碼基因發(fā)生突變，就會(huì)干擾整個(gè)控制系統(tǒng)，導(dǎo)致與鏡像運(yùn)動(dòng)有關(guān)的疾病。這種疾病的患者不能單獨(dú)移動(dòng)一側(cè)肢體，當(dāng)患者一側(cè)肢體作隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)，另一側(cè)肢體幾乎同時(shí)出現(xiàn)相同的不隨意運(yùn)動(dòng)。

    DCC和neogenin屬于剪切異構(gòu)體，二者雖然有一定的結(jié)構(gòu)差異，但都能與Netrin-1結(jié)合。信號(hào)分子可以通過這兩種受體，實(shí)現(xiàn)多樣化的調(diào)控效果。

    “我們獲得了軸突導(dǎo)向因子起作用時(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，鑒定了一種參與軸突導(dǎo)向的新受體。這些信息可以幫助人們更加深入的理解神經(jīng)元連接的形成，及其相關(guān)故障發(fā)生時(shí)的致病機(jī)理，” Tessier-Lavigne說。