去年7月10日，AleCardio研究資助方羅氏公司宣布，基于對藥品安全性的擔憂和預期療效的缺乏，數(shù)據與安全監(jiān)測委員會（DSMB）叫停該試驗及其他涉及aleglitazar[一種強效過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ雙重激動劑]的試驗。

    3月30日的LBCT專場揭曉了具體數(shù)據。Ⅲ期AleCardio試驗納入26個國家7226例近期發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者，在標準內科治療基礎上，隨機給予aleglitazar150μg/d或安慰劑。截至研究被提前終止時，盡管aleglitazar降低了患者的糖化血紅蛋白水平并改善了血脂譜，但未帶來心血管獲益[主要終點（至首次心血管死亡、非致死性心?；蜃渲械臅r間）組間HR=0.96,P=0.57].Aleglitazar組心衰發(fā)生率略高，但無統(tǒng)計學顯著性（4.7%對3.8%,P=0.06）；胃腸道出血（HR=1.44,P=0.03）和可逆性腎損害（肌酐水平升高）（HR=2.85,P<0.001）發(fā)生率顯著較高。

    PPAR激動劑令研發(fā)者又愛又恨，其具有獨特的多重作用機制和肯定的療效，但嚴重和幾乎不可預測的副作用導致一些已進入臨床試驗后期的藥物“猝死”,前功盡棄。在aleglitazar之前，其他雙重PPARα/γ激動劑如muraglitazar（莫格他唑）和tesaglitazar因心、腎副作用在2006年被放棄，而PPAR-γ激動劑羅格列酮的心血管不良反應令人心有余悸。繼續(xù)研發(fā)這類藥物是明智的嗎？對這類藥物的前景應作何預期？記者邀請河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授發(fā)表了觀點。

    以PPAR為靶點進行新藥研發(fā)存在巨大風險，雙重或多重PPAR激動劑臨床作用更難預測，繼續(xù)研發(fā)此類藥物不是明智之舉。

    ――郭藝芳教授

    郭教授指出，AleCardio研究結果終止的不僅是aleglitazar這一種藥物的研發(fā)，或許也預示著PPAR途徑干預理念的失敗。相信aleglitazarⅢ期臨床試驗的叫停將在很大程度上挫傷臨床醫(yī)生及藥品研發(fā)機構對PPAR雙重或多重激動劑的熱情。長期以來，國內外學者一直渴望一種對心血管系統(tǒng)具有有益影響的降糖藥物，因為只有這樣的藥物才有可能在降低血糖的同時改善糖尿病患者心血管預后，但迄今一直未能如愿。PPAR包括PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ3個亞型，分別與脂代謝和糖代謝密切相關。我們所熟悉的貝特類藥物即以PPAR-α為靶點，噻唑烷二酮類藥物以PPAR-γ為靶點。這些藥物能降低甘油三酯或血糖，但均未被證實能減少臨床硬終點事件。雖然目前我們已對PPAR的生理作用有所認識，但顯然非常膚淺，除血脂與血糖之外的更多作用可能不為我們所知。正因如此，以PPAR為干預靶點進行新藥研發(fā)存在巨大風險，其最終臨床作用（包括有益與不利的）難以預測。與單靶點干預相比，雙重或多重PPAR激動劑臨床作用的不可預測性更大。Aleglitazar及其他幾種同類藥物的慘淡退場正說明了這樣的問題。繼續(xù)研發(fā)以PPAR為靶點的藥物顯然不是明智之舉。