血栓形成是引起急性心血管事件的最主要原因，抗血栓治療是防止心血管疾病的主要內容之一?？寡ㄖ委煱鼓涂寡“逯委?，在抗凝治療中臨床最常用的傳統(tǒng)口服抗凝藥物維生素K拮抗劑（以華法林為代表）療效確切，但存在藥理作用不可預知、需頻繁監(jiān)測凝血功能并調整劑量、易受多種食物和藥物影響、出血風險增加等不足，使得臨床治療復雜化，患者依從性差。

    2011年歐洲心臟病學學會（ESC）公布的一項對全球不同地區(qū)高危心房顫動（房顫）患者接受抗凝治療情況的調查顯示，歐美等地區(qū)該類患者口服抗凝劑的比例僅40%——70%,而中國僅10%.房顫患者的抗凝治療率低，與華法林的局限性密不可分。傳統(tǒng)抗凝劑不能滿足臨床治療需求的局面推動了新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant,NOAC）的研發(fā)。目前比較成熟的有兩大類，即直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑和Ⅹa因子抑制劑，前者代表藥物為希美加群與達比加群，后者代表藥物為利伐沙班與阿哌沙班。二者在機制和臨床證據(jù)等方面有不同，為幫助醫(yī)生在臨床應用中更合理的選擇兩類藥物，本文擬綜述NOAC在心血管疾病防止中的研究進展。

    一、NOAC的藥理學特性

    NOAC起效較華法林快，口服后短時間內發(fā)揮最大抗凝作用；半衰期短，每日1——2次用藥；藥理作用可預測，無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能及調整劑量；與食物和其他藥物間相互作用少。這些藥理學特性為NOAC提供了療效和安全性的保障，但直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑的藥理學特點不盡相同。

    希美加群是第一個口服直接凝血酶抑制劑，它是一種前體藥，在體內經(jīng)代謝形成美拉加群后發(fā)揮抗凝作用。該藥易引起肝功能損害，甚至急性肝功能衰竭導致死亡。達比加群酯是達比加群的前體藥物，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝活性的達比加群。酸性環(huán)境有利于達比加群酯的溶解吸收，當pH > 4.0時幾乎不溶，因此其膠囊制劑為酒石酸顆粒。希美加群和達比加群酯主要經(jīng)腎排泄，用于腎功能不全患者時應謹慎。

    利伐沙班是第一個口服的直接Ⅹa因子抑制劑，藥動學參數(shù)不隨年齡、體重、性別、種族而變化。利伐沙班生物利用度高（80% ——100%），給藥后2——4 h可快速達到血漿濃度峰值。用藥劑量中約2/3通過肝臟代謝降解，其中一半經(jīng)腎排泄，另一半經(jīng)糞便排泄，其余1/3以活性藥物原型形式由尿液排泄。阿哌沙班是在雷扎沙班基礎上進行結構修飾獲得的變異體，主要經(jīng)糞便排泄，約22%經(jīng)腎排泄。由于Ⅹa因子抑制劑經(jīng)多途徑消除，只有小部分經(jīng)腎排泄，因此降低了對腎功能不全患者的危險（表1）。

    二、新型口服抗凝劑的作用機制

    直接Ⅹa因子抑制劑高度選擇性地直接抑制Ⅹa因子，不需AT-Ⅲ因子輔助，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制凝血酶原復合物中結合的Ⅹa因子，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生，防止血栓形成。直接凝血酶抑制劑通過直接與凝血酶的活性部位相結合而抑制其活性，可抑制溶解的以及和纖維蛋白結合的凝血酶。

    在凝血級聯(lián)反應中，Ⅹa因子和Ⅱa因子處于內源性和外源性激活途徑的共同通路上，通過抑制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同時截斷內外源性激活途徑。Ⅹa因子位于共同通路的起始，可將凝血酶原（Ⅱ因子）轉化為凝血酶（Ⅱa因子）。1分子Ⅹa因子可催化大約1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相對于Ⅱa因子可在比較寬的濃度范圍內激活凝血，具有更寬的時間窗。Ⅹa因子作用單一（促凝、致炎），而凝血酶作用相對復雜（如促凝、抗凝、致炎和細胞增殖等），抑制凝血酶具有更多不確定的多效性作用，如對凝血酶的持續(xù)抑制可能影響止血調控，而選擇性抑制Ⅹa因子并不影響正常的止血功能。

    三、新型抗凝劑在心血管領域的臨床研究證據(jù)

    抗凝治療在心血管領域主要用于房顫卒中預防和急性冠狀動脈綜合征（ACS）二級預防。預防房顫患者血栓栓塞，已有研究表明NOAC療效不劣于或優(yōu)于華法林，出血方面的安全性與華法林相當或是更優(yōu)。但存在問題值得臨床醫(yī)生關注，如希美加群的肝毒性，達比加群使胃腸道不良反應風險增加及預防心肌梗死（MI）作用不如華法林，利伐沙班可降低中高危房顫患者的Ml發(fā)生率。在ACS二級預防研究中，希美加群療效肯定，但嚴重的肝毒性限制其臨床應用，達比加群和阿哌沙班均未獲得理想的風險獲益比，只有利伐沙班在Ⅲ期臨床研究中取得了一定的良好結果。

    1.房顫患者血栓栓塞預防：

    RE-LY研究比較達比加群110mg和150 mg與華法林療效，結果發(fā)現(xiàn)：達比加群110mg的療效不劣于華法林（非劣效性P < 0.001），大出血風險顯著降低（P = 0.003）；而150 mg的療效優(yōu)于華法林（P < 0. 001），大出血風險相當（P = 0.31）。但達比加群易引起消化道不良反應：與華法林相比，達比加群150 mg組胃腸道大出血發(fā)生率顯著增加（1. 51%/年對1.02%/年，P < 0.001），110 mg組小幅度增加（1.12%/年對1.02%/年，P = 0.43）。達比加群組上消化道非出血不良事件發(fā)生率顯著高于華法林組（16.9 %對9.4%,P < 0.001），其中輕度癥狀者46.3%,中度癥狀者44.8%,癥狀嚴重者8.9%,達比加群組患者因此停藥比例達4%（華法林組為1.7%,P < 0.001），這可能與前文所述達比加群膠囊包含酒石酸顆粒有一定的關系。更重要的是，達比加群組MI風險高于華法林組，與華法林相比，達比加群110 mg組MI發(fā)生率小幅度增加（0.72%/年對0.53%/年，P = 0.07），150 mg組顯著增加（0.74%/年對0.53%/年，P = 0.048）。調整研究站點關閉期間無癥狀MI后，識別出28次另外的事件，事后分析發(fā)現(xiàn)達比加群仍有增加MI風險趨勢：達比加群110 mg組（0.82%/年對0.64 %/年，P = 0.09），150 mg組（0.81%/年對0.64%/年，P = 0.12）。為進一步明確達比加群與MI風險增加的相關性，Uchino和Hernandez匯總分析7項達比加群隨機對照非劣效研究（n = 30 514）。入選研究包括2項房顫卒中預防研究、1項急性靜脈血栓栓塞研究、1項ACS研究和3項短期深靜脈血栓形成預防研究，對照藥物包括華法林、依諾肝素或安慰劑，結果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，達比加群與較高的MI或ACS風險顯著相關（0.79%對1.19%,P = 0. 03）。使用修訂的RE-LY研究結果（P = 0.05）或排除短期研究（研究時間≤1個月，P = 0.03）后，MI或ACS風險仍然相似。即使采用多種分析方法和關聯(lián)量數(shù)，分析結果一致。雖然達比加群增加MI或ACS風險的機制尚不清楚，但長期使用希美加群可使促炎標記物水平增加，Uchino等認為同類藥物的達比加群也可能會產(chǎn)生某些對動脈粥樣硬化或血栓事件不利的影響。該分析所包括的7項研究中3項的對照藥物是華法林，而華法林的心血管獲益作用確切，推測達比加群可能并非直接增加上述風險，而是與缺乏對照藥物（如華法林）所具有的某些保護作用有關。

    阿哌沙班較華法林更有效降低房顫患者卒中或全身性栓塞發(fā)生率，安全性更優(yōu)，并降低全因死亡率。ARISTOTLE研究結果顯示：與華法林相比，阿哌沙班使卒中或全身性栓塞發(fā)生率降低21%（P = 0.01），全因死亡率降低11%（P = 0.047），且阿哌沙班大出血發(fā)生率顯著降低（P < 0.001）。利伐沙班在非瓣膜病房顫患者卒中和非CNS全身性栓塞預防方面療效不劣于華法林，安全性更好。ROCKET-AF研究顯示：利伐沙班組主要終點事件（卒中或全身性栓塞）發(fā)生率不劣于華法林組（1.7%/年對2.2 %/年，非劣效性P < 0.001）；在安全性人群中，利伐沙班組主要終點事件發(fā)生率較華法林組顯著降低21%（1.7%/年對2.2%/年，優(yōu)效性P = 0.01）。在次要療效終點中，利伐沙班組卒中、非CNS全身性栓塞和血管性死亡復合終點事件率較華法林組降低14%（3.11%/年對3.63%/年，P = 0.034），非CNS全身性栓塞發(fā)生率降低77%（0.04/年對0.19/年，P = 0. 003）。利伐沙班組大出血和臨床相關非大出血發(fā)生率與華法林組相當（14.9 %/年對14.5%/年，P = 0.44），但關鍵器官出血發(fā)生率降低31%（0.8%/年對1.2%/年，P = 0. 007）、致死性出血發(fā)生率降低50%（0.2%/年對0.5%/年，P = 0.003）、顱內出血發(fā)生率降低33%（0.5%/年對0.7 %/年，P = 0.02）。利伐沙班組MI發(fā)生率有降低趨勢（1.43%對1.78%,P = 0.121）。ROCKET-AF研究入選人群為中高危非瓣膜病房顫患者（既往有短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞史或有≥2項額外危險因素），平均CHADS2評分3.5,高于RE-LY和ARISTOTLE研究的平均評分。2012AHA大會公布的ROCKET-AF研究在老年、伴心力衰竭或糖尿病房顫患者的亞組分析結果與總體研究結果一致，這為利伐沙班用于心血管高危因素的房顫患者提供了更加堅實的循證支持。

    基于以上研究證據(jù)，NOAC在新指南中的地位得到明顯提升。2012ESC房顫管理指南更新將NOAC的推薦級別提升為與華法林一致（Ⅰ，A）。但是，不同房顫指南對不同NOAC的推薦存在著差異?？紤]到對老年患者的影響及與其他藥物之間的相互作用，2012ESC房顫管理指南建議對于年齡≥80歲的患者或合并使用相互作用的藥物（如維拉帕米）時，應用低劑量達比加群（110 mg,2次/d），而利伐沙班無需調整劑量。由于NOAC都經(jīng)腎臟排泄，其中達比加群以腎臟排泄為主要途徑，建議所有服用NOAC,尤其是達比加群的患者都應定期檢測腎功能。指南描述了達比加群與心血管風險增加的爭議以及達比加群的胃腸道不良反應，而這些在Ⅹa因子抑制劑的研究中未發(fā)現(xiàn)。2012AHA/ASA口服抗栓藥預防非瓣膜病房顫卒中的科學建議，對伴有中、高危卒中風險的非瓣膜房顫患者（既往短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2種危險因素），惟一建議利伐沙班是華法林的合理替代選擇（Ⅱb,B）。

    2.ACS二級預防：

    REDEEMⅡ期研究評價達比加群預防急性MI后缺血性事件復發(fā)的療效和安全性，與安慰劑組相比，達比加群組大出血或臨床相關非大出血事件發(fā)生率呈顯著劑量依賴性升高（P < 0.001）。而心血管死亡、MI或卒中的復合終點未見相應獲益，研究被迫終止。旨在評價標準抗血小板基礎上聯(lián)用阿哌沙班對ACS患者治療效果的APP**SE 2研究，大出血事件發(fā)生率顯著增加（P = 0.001），未見缺血性事件（心血管死亡、MI或缺血性卒中）發(fā)生率有降低（P = 0.51），研究提前終止。

    ATLAS ACS 2-TIMI 51研究是一項國際多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究，旨在探討口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管死亡、MI和卒中的發(fā)生率并評估其出血風險。共納入15 526例高?；颊撸渲邪霐?shù)有ST段抬高型MI病史，所有患者在標準治療基礎上，隨機分為兩種劑量（2.5 mg和5 mg,2次/d）利伐沙班組或安慰劑組，平均隨訪13個月。結果顯示：與安慰劑相比，利伐沙班使主要療效終點（心血管死亡、MI或卒中）發(fā)生率降低16%（P = 0.008）。利伐沙班2.5 mg,2次/d劑量組使心血管死亡風險顯著降低34%（P = 0.002）、全因死亡風險顯著降低32%（P = 0.002）。安全性方面，利伐沙班組非冠狀動脈旁路移植術相關TIMI大出血（P < 0.001）及顱內出血（P = 0.009）發(fā)生風險均顯著增加，但未增加致死性出血風險（P = 0.66）。2.5mg,2次/d組致死性出血風險顯著低于5 mg,2次/d組（P = 0.04），是平衡獲益與風險的優(yōu)化選擇。ATLAS ACS 2 - TIMI 51研究是近年來ACS二級預防最重要的突破性進展，它提示在標準治療基礎上聯(lián)用利伐沙班能進一步獲益。鑒于研究對象中亞洲人群占1/5,該研究結果對中國ACS二級預防也有指導價值。2012 ESC STEMI指南首次推薦低劑量利伐沙班（2.5 mg,2次/d）用于ST段抬高型MI患者抗凝治療（Ⅱb,B）列，為這類患者提供了新的治療選擇。

    3. 不同類型NOAC的差異性：

    較為成功進入臨床的直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑克服了華法林的一些臨床局限性，但二者之間也存在著差異。2012ESC房顫指南推薦的服藥方法為，達比加群和阿哌沙班均2次/d口服，利伐沙班1次/d口服，服用利伐沙班更簡單方便，可能依從性更好。在藥理學特性上，Ⅹa因子抑制劑的生物利用度高，利伐沙班10mg的生物利用度高達100%,利伐沙班20 mg隨食物同服時生物利用度亦達100%,阿哌沙班也有較高的生物利用度（34%—— 88%）；而直接凝血酶抑制劑則較低，達比加群的前體藥物達比加群酯經(jīng)胃腸道吸收的生物利用度僅5%;達比加群主要經(jīng)腎臟排泄，禁用于腎功能衰竭患者，而Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班可通過多種途徑排泄，減輕了腎臟負擔；直接凝血酶抑制劑希美加群嚴重的肝毒性在其他新型口服抗凝藥中尚未發(fā)現(xiàn)。直接凝血酶抑制劑達比加群的胃腸道出血及非出血不良反應均較華法林顯著增加；據(jù)強生藥品研究與開發(fā)臨床研究報告顯示，雖然胃腸道出血及上消化道出血發(fā)生率在利伐沙班（分別為1.13%、0.72%）均較華法林（分別為0.84%、0.44%）升高，但致死性胃腸道出血發(fā)生率低于華法林[腸胃道上部（吐血或黑糞癥）：0.01%對0.06%;腸胃道下部：0對0.01%）],利伐沙班的腹瀉發(fā)生率也低于華法林（5.33%對5.57%）。

    兩類藥物對心血管的保護作用可能不同。Christersson等對直接凝血酶抑制劑（希美加群、達比加群）和Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班）的研究進行了匯總分析（n = 138948），共包含28個隨機對照研究（希美加群5個、達比加群9個、利伐沙班7個、阿哌沙班7個），涵蓋了關節(jié)置換術后VTE預防（13項研究）、VTE治療（5項研究）、房顫患者血栓栓塞預防（6項研究）和ACS治療（4項研究）。結果發(fā)現(xiàn)：直接凝血酶抑制劑的冠狀動脈事件風險增加，其中達比加群為顯著增加（P = 0.021），希美加群增加不明顯（OR 1.65;95% CI 0.56——4.80;P = 0.368）；Ⅹa因子抑制劑使冠狀動脈事件風險降低，其中利伐沙班為顯著降低（P < 0.001），阿哌沙班降低不明顯（OR 0.94;95% CI 0.82——1.07;P = 0.333）。這項分析與前文所述的RELY研究及達比加群7項研究分析結果相似，從而表明，Ⅹa因子抑制劑的心血管保護作用優(yōu)于直接凝血酶抑制劑。針對這一結論，Mak等進行了深入探討：與Ⅹa因子抑制劑相比，直接凝血酶抑制劑在凝血過程中的作用存在矛盾，它通過抑制凝血酶而于擾凝血酶誘導的蛋白C活化，蛋白C是一種天然抗凝劑，也是凝血酶生成后負反饋系統(tǒng)的一部分，對蛋白C活化的抑制反而促進了凝血過程。Christersson等研究發(fā)現(xiàn)長期口服直接凝血酶抑制劑使MI患者炎癥標記物水平升高；在未接受阿司匹林治療的房顫患者中，達比加群組血栓前狀態(tài)標志物尿11-去氫血栓烷β2水平較華法林組高。據(jù)此推測，血栓形成、炎癥和血小板活化通路之間的某些影響可能與Ⅹa及Ⅱa因子抑制劑心血管保護作用的差異性相關。

    Bauer明確提出動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，已知Ⅹa因子具有對內皮細胞的促炎作用，Ⅹa因子抑制劑利伐沙班可能具有降低炎癥因子水平、改善動脈粥樣硬化的作用。因此，Ⅹa因子抑制劑可能通過阻斷Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用的同時還具有抑制炎癥、保護心血管的作用。抑制凝血酶較易產(chǎn)生反彈現(xiàn)象從而引起不預期的栓塞事件，Hoppensteadt等研究發(fā)現(xiàn)直接凝血酶抑制劑達比加群在使用中所觀察到的不良事件，如MI可能與凝血酶的非選擇性抑制有關。關于Ⅹa因子和Ⅱa因子的機制以及與心血管不良事件風險之間的具體關系尚需進一步研究。

    4.NOAC局限性：

    （1）沒有拮抗劑，一旦出現(xiàn)嚴重出血無特異性、針對性治療，也缺乏如NR監(jiān)測華法林抗凝強度的臨床使用的指標。
    （2）研究限于非瓣膜病房顫，初步研究發(fā)現(xiàn)對瓣膜病房顫和瓣膜置換術患者血栓栓塞的預防，達比加群的療效與安全性均差于華法林，心臟瓣膜置換術后的血栓負荷重，可能需對Ⅱa與Ⅹa因子雙重拮抗，這是新抗凝藥的局限，是華法林的優(yōu)勢。
    （3）上市時間短，需上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)。
    （4）價格昂貴。

    四、總結

    NOAC在房顫患者卒中預防方面顯示療效不劣于華法林，除希美加群的肝毒性和達比加群增加MI風險和胃腸道不良反應外，出血事件方面安全性良好。在ACS二級預防，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期臨床研究獲得良好結果的NOAC.但從用藥安全性，Ⅹa因子抑制劑相對于直接凝血酶抑制劑在肝腎損害和心血管保護等方面的優(yōu)勢為臨床特殊人群的選擇用藥提供了參考。