遺傳性心肌病是各個年齡階段心臟病的主要原因之一，按照心肌的形態(tài)和功能變化可以粗略分為肥厚性心肌病、擴張性心肌病、限制性心肌病、致心律失常型 右室心肌病等，通常在青少年期或成年早期發(fā)病，給家庭與社會造成沉重負擔。起初人們由于不清楚導(dǎo)致心肌病的原因是什么，對治療這種疾病愛莫能助。直到20 年前第一個肥厚性心肌病的致病基因被發(fā)現(xiàn)后，研究人員才逐漸了解到這類疾病與遺傳基因的密切聯(lián)系。

•  肥厚性心肌?。℉ypertrophic cardiomyopathy）
  肥厚性心肌病與正常心臟對比示意圖

顧名思義，肥厚性心肌病的特點就是心肌不明原因的顯著肥厚（以左心室、室間隔為著），鏡下可見心肌排列紊亂及纖維化。心肌病的致病基因最早就發(fā)現(xiàn)于 肥厚性心肌病，它告訴我們肥厚性心肌病是肌節(jié)出了問題。迄今為止共發(fā)現(xiàn)有九個編碼肌節(jié)蛋白的基因出錯導(dǎo)致肥厚性心肌病的發(fā)生，其中最常見的兩個致病基因是 MYH7（編碼β肌球蛋白重鏈）和MYBPC3（編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C，cMyBP-C）。

粗肌絲的基本組成單位是肌球蛋白(myosin)，它長得就像一棵豆芽，由頭(Head)和桿(Rod)組成，頭桿連接處可以活動，豆芽頭高高翹起 于粗肌絲的表面形成橫橋，上有ATP酶，可以和ATP結(jié)合。細肌絲則由原肌球蛋白（Tropomyosin）、肌動蛋白（Actin）和肌鈣蛋白 (Troponin)組成，他們?nèi)齻€構(gòu)成了一個協(xié)同運作的整體，當肌鈣蛋白與鈣離子結(jié)合后，原肌球蛋白發(fā)生構(gòu)象改變，暴露出原本被它遮蔽的肌動蛋白上的位 點。肌球蛋白的豆芽頭和肌動蛋白上的位點結(jié)合使ATP酶活化，水解ATP產(chǎn)生能量，橫橋發(fā)生屈動，從而帶動粗細肌絲發(fā)生相對滑動。（見下圖）

由上可見，肌節(jié)的收縮受到肌漿內(nèi)鈣離子的調(diào)節(jié)。如上兩個致病基因的機理就在于它們打破了心肌細胞內(nèi)正常的鈣離子平衡。其一：致病基因編碼出的肌節(jié)蛋白具有不同一般的動力特性，表現(xiàn)為心肌收縮對鈣離子的敏感性與肌鈣蛋白對鈣離子的親和力增加，同時橫橋數(shù)目增加，這使得心肌胞漿的鈣離子在舒張期仍保持高濃度，肌節(jié)持續(xù)收縮；其二： 心肌肌節(jié)收縮消耗的能量占心肌總耗能的70%，肌節(jié)的持續(xù)收縮使能耗增加，在總能量有限的情況下，阻礙了心肌其他需要耗能的生理進程，如肌漿網(wǎng)上鈣離子 泵，它沒有足夠能量在舒張期將胞漿內(nèi)鈣離子泵回肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，更加重了鈣離子在胞漿內(nèi)的堆積。如此惡性循環(huán)，導(dǎo)致心肌舒張障礙。除此之外，其他的一些致病 基因還可以通過影響線粒體產(chǎn)能、影響心肌細胞的能量感受器（如AMP活化蛋白激酶）等機制致病。以上這些機制可以產(chǎn)生心肌內(nèi)異常的信號傳導(dǎo)，使心肌發(fā)生肥 厚。 

• 擴張性心肌病（Dilated Cardiomyopathy）
  擴張性心肌病與正常心臟對比示意圖

擴張性心肌病的表現(xiàn)是心室擴大（左心室為著），收縮功能障礙，心肌細胞死亡和心肌纖維化。相比肥厚性心肌病，擴張性心肌病的基因關(guān)聯(lián)更為復(fù)雜，不僅 表現(xiàn)為它遺傳方式的多樣化（常染色體顯性、常染色體隱形、X伴性遺傳等），更表現(xiàn)為它不僅累及肌節(jié)，還涉及心肌細胞的多種生理結(jié)構(gòu)及功能，包括核膜、力傳 導(dǎo)裝置、基因轉(zhuǎn)錄修飾機制及鈣離子平衡等。

前文已經(jīng)說到，肥厚性心肌病的基因突變使其心肌收縮對鈣離子的敏感性增加，肌鈣蛋白對鈣離子的親合力增加。有趣的是，擴張性心肌病的發(fā)病機制之一與 此正好相反，即在擴張性心肌病中，心肌收縮對鈣離子的敏感性下降，肌鈣蛋白與鈣離子的親合力降低，導(dǎo)致心肌收縮障礙。然而，它發(fā)生這一突變的基因卻和肥厚 性心肌病一樣！這再次體現(xiàn)了心肌病發(fā)病機制的復(fù)雜性。

•  致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ,ARVC）

這類心肌病的突出表現(xiàn)是右心室心肌的脂肪纖維化和心律失常的發(fā)生，目前研究認為它的發(fā)病機制和橋?；蛲蛔冇嘘P(guān)。橋粒是心肌細胞間相互連接的重要結(jié) 構(gòu)，在致心律失常型右室心肌病中，橋粒結(jié)構(gòu)突變削弱了心肌細胞間的連接，降低了心肌細胞對心臟運動產(chǎn)生機械力的承受能力，心肌細胞膜容易受損，致心肌細胞 死亡。同時橋粒的變異還可能影響心肌間的縫隙連接，這是心肌電信號傳導(dǎo)的重要通路，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。

然而，這些還都不是關(guān)鍵，更重要的機制是斑珠蛋白（Plakoglobin）對Wnt/β-catenin信號通路的影響。斑珠蛋白是橋粒的重要組 分，在橋粒發(fā)生變異后會向細胞核內(nèi)移位，抑制Wnt信號通路的傳導(dǎo)，這條通路在心肌細胞的生成中起著重要作用，因而造成心肌細胞生成障礙。再加上其他一些 脂質(zhì)代謝、纖維化相關(guān)的信號通路的影響，使心肌發(fā)生脂質(zhì)纖維變。

從臨床應(yīng)用的角度來說，疾病基因研究結(jié)果的意義在于能提示特定基因異常與臨床表現(xiàn)及治療的關(guān)系。例如，LMNA基因突變的擴張性心肌病患者更容易發(fā) 生心臟傳導(dǎo)疾病，當疾病發(fā)展到嚴重程度時，就需要考慮給患者植入埋藏式心臟復(fù)律除顫儀。然而事實遠沒有那么理想，遺傳性心肌病不僅發(fā)病機制如此多樣，同樣 的基因異常在不同人身上還會出現(xiàn)不同的表型，或者不發(fā)病，或者表現(xiàn)為不同的臨床異常，這不僅增加了這類疾病的復(fù)雜性，也給治療帶來很大難度。