在早些時(shí)候的研究工作中， Taylor 實(shí)驗(yàn)室確定了 VCP 突變是 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)多系統(tǒng)蛋白病的病因。然而直到現(xiàn)在對(duì)于這些錯(cuò)誤致病的機(jī)制仍知之甚少。最新的研究發(fā)現(xiàn)分別以兩篇研究論文形式發(fā)表在6月20日和8月15日的《細(xì) 胞》（Cell）雜志上。
 

    肌萎縮側(cè)索硬化癥 又稱 Lou Gehrig 病，俗稱“漸凍人”,是一種大腦和脊椎中控制運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞漸進(jìn)性退化的疾病，在美國每年大約有5,600人確診。當(dāng)前沒有有效的治療方法，通常在5年內(nèi)死亡。

    研究人員將肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis , ALS）與其他神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)致病基因的突變，與細(xì)胞中某些蛋白質(zhì)和相關(guān)分子的毒性累積聯(lián)系起來。這項(xiàng)發(fā)表在近期《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究，為開發(fā)出對(duì)抗這些破壞性疾病的治療提供了一種新方法。

    研究結(jié)果提供了首個(gè)證據(jù)，證實(shí)一種名為 VCP 的基因?qū)Ψ纸夂颓宄鄯e于 RNA 顆粒（ RNA granule）這一臨時(shí)結(jié)構(gòu)中的蛋白質(zhì)和 RNA 分子起重要的作用。 RNAs 執(zhí)行著包括蛋白質(zhì)生成在內(nèi)的各種重要細(xì)胞功能。 RNA 顆粒支持了 RNA 的正常運(yùn)作。

    在 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中， RNA 顆粒的組裝和清除過程受損。與顆粒相關(guān)的蛋白質(zhì)和 RNAs 往往累積在患者的神經(jīng)細(xì)胞中。這一研究揭示了 VCP 突變有可能是如何推動(dòng)這一過程和神經(jīng)退行性疾病的。

    “這些研究結(jié)果具有重要意義，它解釋了與包括肌萎縮側(cè)索硬化癥、額顳癡呆以及稱作為多系統(tǒng)蛋白?。╩ultisystem proteinopathy）的大腦、肌肉和骨骼相關(guān)疾病在內(nèi)的各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的這一過程，”論文的共同通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)科學(xué)系成員J. Paul Taylor , M.D說。

    “這項(xiàng)研究的一個(gè)重要之處在于，它提供了關(guān)于不同遺傳突變?nèi)绾稳坑绊憫?yīng)激顆粒的一個(gè)統(tǒng)一假說，表明了解應(yīng)激顆粒動(dòng)態(tài)以及如何操控它們，有可能有利于治療這些疾病，”論文的共同通訊作者、科羅拉多大學(xué)化學(xué)和生物化學(xué)系和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Roy Parker博士說。

    論文的共同第一作者、Parker 實(shí)驗(yàn)室博士后人員 Regina-Maria Kolaitis 說，新研究將 VCP 突變與 RNA 調(diào)控破壞聯(lián)系到一起，而之前的研究證實(shí)了它與神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展之間的聯(lián)系。

    這項(xiàng)研究工作將焦點(diǎn)放在一類稱作為應(yīng)激顆粒的 RNA 顆粒上。它們是由蛋白質(zhì)和累積在細(xì)胞質(zhì)中響應(yīng)壓力的m RNA 分子所組成。壓力細(xì)胞不希望浪費(fèi)能量來生成不必要的蛋白質(zhì)。細(xì)胞利用應(yīng)激顆粒這一機(jī)制來停止蛋白質(zhì)生成，直至應(yīng)激顆粒分解，細(xì)胞環(huán)境恢復(fù)正常。

    應(yīng)激顆粒中包含有如 TDP-43、FUS、hnRNPA1 和 hnRNPA2B1 等調(diào)控基因活性的 RNA 結(jié)合蛋白。這些蛋白質(zhì)突變也可引起 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)疾病。

    Kolaitis 說：“ VCP 在細(xì)胞中具有許多的功能，但它不是一種 RNA 結(jié)合蛋白，直到現(xiàn)在我們才將它與應(yīng)激顆?；?RNA 加工聯(lián)系到一起。這項(xiàng)研究為了解疾病過程，闡明 VCP 在維持細(xì)胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

    在這項(xiàng)研究中，研究人員利用酵母確定了影響應(yīng)激顆粒的形成和行為的125個(gè)基因組成的網(wǎng)絡(luò)。其中一個(gè)基因CDC48似乎在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮中心作用，在酵母中它的功能與 VCP 相似。此外，還確定了許多與自噬過程有關(guān)的基因，細(xì)胞通常利用自噬來分解和回收不需要的分子，包括蛋白質(zhì)。

    用酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞開展實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)自噬清除了應(yīng)激顆粒，而當(dāng) VCP 突變時(shí)這一機(jī)制停止運(yùn)轉(zhuǎn)。研究人員還報(bào)告，在CDC48或 VCP 突變后應(yīng)激顆粒發(fā)生了累積。

    “這項(xiàng)工作表明，激活自噬有助于細(xì)胞清除應(yīng)激顆粒，從而為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種新方法，” Taylor 說。