不可否認(rèn)，憑借較低的毒副反應(yīng)以及長(zhǎng)期的生存獲益，以PD-1/L1為代表的免疫治療已經(jīng)極大的改寫了腫瘤的臨床治療實(shí)踐，而且免疫治療還在不斷發(fā)展壯大中，有望為更多的腫瘤患者帶來(lái)生存獲益。但是類似于所有抗腫瘤藥物治療模式比如化療，分子靶向治療等，免疫治療雖然能夠?yàn)橐徊糠帜[瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益，最終都會(huì)不可避免出現(xiàn)耐藥。因此，免疫治療耐藥的機(jī)制是什么、耐藥后該怎么辦等也自然成了關(guān)注的焦點(diǎn)。

考慮到免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，想要搞清楚免疫治療耐藥機(jī)制也絕非易事，而且其治療模式也是靈活多變?；诖?，在下文中，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從臨床角度對(duì)免疫治療耐藥機(jī)制以及克服耐藥策略進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

耐藥的定義

目前關(guān)于免疫治療耐藥的定義存在多種說(shuō)法，而且具體還要考慮到不同的應(yīng)用范圍比如用在晚期一線、術(shù)后輔助或者新輔助治療層面以及不同的應(yīng)用模式，比如免疫治療單藥，免疫治療聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合分子靶向治療等。

對(duì)于免疫治療聯(lián)合化療用于晚期腫瘤而言，目前比較認(rèn)可的做法就是將免疫治療耐藥大致分為原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指至少接受免疫治療6-8周，同時(shí)病情在6個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，而如果在6個(gè)月以上才出現(xiàn)進(jìn)展則視為繼發(fā)性耐藥[1]。

另外，免疫治療治療結(jié)束滿2年之后，如果病情在自然停藥后的12周也就是3個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的話也被視作原發(fā)性耐藥。如果病情在自然停藥后的12周以上也就是3個(gè)月以上才出現(xiàn)進(jìn)展的話，則也被視作繼發(fā)性耐藥[2]。

盡管該分類不可避免的存在瑕疵，但是還是能大致反映免疫治療的耐藥情況以及以此為基礎(chǔ)制定后續(xù)治療策略。

耐藥的機(jī)制

在大致明確了免疫治療耐藥的分類之后，另一個(gè)需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題也就是免疫治療耐藥的準(zhǔn)確機(jī)制了，因?yàn)檫@可能會(huì)直接影響到后續(xù)的治療策略。

令人遺憾的是，免疫治療應(yīng)用于臨床的10多年以來(lái)，關(guān)于免疫治療耐藥機(jī)制的研究并不多，即便是少數(shù)的研究對(duì)此進(jìn)行了探索，得出的結(jié)論也無(wú)外乎是一些在當(dāng)前“無(wú)法成藥”的基因突變，比如STK11,B2M，APC,MTOR，KEAP1以及JAK1/2在內(nèi)的突變[3]，對(duì)臨床治療而言并沒(méi)有提供太多的參考價(jià)值。

這似乎也告訴我們想要從分子機(jī)制的角度對(duì)免疫治療耐藥做出合理解釋并以此為依據(jù)制定后續(xù)的克服耐藥策略可能并不現(xiàn)實(shí)，又或許是因?yàn)榧幢闶墙?jīng)過(guò)近10年的摸索我們對(duì)免疫治療的了解也只是冰山一角，未來(lái)顯然還有大量的工作要做。

耐藥之后的治療策略

雖然目前無(wú)法闡明耐藥的分子機(jī)制，但是克服免疫耐藥已經(jīng)成為了臨床的當(dāng)務(wù)之急，從實(shí)際應(yīng)用角度來(lái)說(shuō)，可能需要參考目前已有的分子靶向治療耐藥的處理模式，也就是根據(jù)病情的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)來(lái)制定合適的治療策略了，比如局部進(jìn)展，緩慢進(jìn)展，全面進(jìn)展等。

簡(jiǎn)單來(lái)講，對(duì)于接受免疫治療出現(xiàn)病情局部進(jìn)展的患者，可以在維持原有治療模式的基礎(chǔ)上加用局部治療比如放療，手術(shù)等，而對(duì)于病情全面進(jìn)展，則建議更換其它治療模式，比如化療，抗腫瘤血管形成治療。

1繼續(xù)免疫治療

對(duì)于出現(xiàn)病情局部進(jìn)展處理起來(lái)比較好理解，而對(duì)于病情全面進(jìn)展，臨床的情況可能要復(fù)雜的多，處理起來(lái)也比較棘手。尤其是可能會(huì)涉及到PD-1不停藥與停藥兩種情況。 因?yàn)楫吘乖谡鎸?shí)的臨床實(shí)踐中，確實(shí)有一部分患者即便是在病情出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的情況下還能繼續(xù)從免疫治療中獲益。

而實(shí)際上，關(guān)于這種做法也確實(shí)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。比如在阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往接受阿替利珠單抗后病情進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療的研究結(jié)果顯示，即便是對(duì)于既往阿替利珠單抗耐藥的晚期肺癌患者在繼續(xù)使用阿替利珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗中位PFS與OS分別為5.6個(gè)月與14.0個(gè)月，同時(shí)其疾病控制率能夠達(dá)到87.5%。這表明對(duì)于一部分免疫耐藥的患者，在免疫治療不停藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療也能得到一定的生存獲益。此外，雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比化療用于既往免疫耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果也表明，RP方案(雷莫蘆單抗+帕博利珠單抗)也能顯著改善晚期肺癌患者的OS（14.5m vs 11.6m）[4]。

除了抗腫瘤血管形成治療以外，將免疫治療聯(lián)合其它治療模式比如納武利尤單抗聯(lián)合TAM3與VEGFR2的雙克隆抗體（Sitravatinib），也能從一定程度上延緩或者逆轉(zhuǎn)耐藥。但是這一治療模式可能只適用于繼發(fā)性耐藥的患者，對(duì)原發(fā)性耐藥的患者意義不大，所以臨床上如果想嘗試在免疫治療不停藥的前提下克服免疫治療耐藥的話還是要注重人群的精準(zhǔn)選擇。

2更改方案治療

盡管明知病情進(jìn)展仍然繼續(xù)使用PD-1獲益的原因以及獲益人群篩選目前還有待進(jìn)一步研究，但是免疫治療全面進(jìn)展之后換成全新的治療模式就比較好理解與接受了，而且相比于第一種情況，相關(guān)的研究報(bào)道也比較多，常見(jiàn)的即為化療聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療這一模式。比如在紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比單藥化療用于免疫治療耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究中，相比于化療單藥而言，紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗能夠顯著改善患者的PFS （5.4m vs 3.9m）以及有效率（22.5% vs 5.5%）[5]，同時(shí)其毒副反應(yīng)也未見(jiàn)明顯的增加，表明化療聯(lián)合抗腫瘤血管治療有望成為克服免疫治療耐藥的有效策略，事實(shí)上，這也很可能是2023年ASCO肺癌指南推薦該方案用于克服免疫治療耐藥的主要依據(jù)所在。

由于該治療模式中的紫杉醇為周療，同時(shí)貝伐珠單抗單藥有效率不高，該方案顯然存在優(yōu)化的空間，所以在該研究結(jié)果報(bào)道出來(lái)之后，陸陸續(xù)續(xù)有了一些該方案的改進(jìn)版本，比如將紫杉醇換成多西他賽，白蛋白結(jié)合型紫杉醇，將貝伐珠單抗換成尼達(dá)尼布，安羅替尼，阿帕替尼，侖伐替尼等，初步的結(jié)果也確實(shí)證明，改進(jìn)后的方案在療效與安全性方面的優(yōu)勢(shì)也更加明顯，而且似乎更符合臨床的實(shí)際治療需求。

總結(jié)

盡管免疫耐藥機(jī)制復(fù)雜，但是隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的累積以及對(duì)免疫治療認(rèn)識(shí)的不斷加深，臨床在免疫治療耐藥后的策略選擇上還是取得了一些進(jìn)步，從而有希望為一部分患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存獲益。

但是，由于免疫治療遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜，所以在該領(lǐng)域顯然還存在許多問(wèn)題需要解決，比如耐藥的準(zhǔn)確機(jī)制，耐藥后治療模式的優(yōu)化，耐藥的準(zhǔn)確定義等，只有這些問(wèn)題得到解決，免疫耐藥才能被真正意義上克服，免疫治療的潛力才能被最大意義上挖掘。

參考文獻(xiàn)

1. Lee J, Koh J, Kim HK, et al. Bevacizumab Plus Atezolizumab After Progression on Atezolizumab Monotherapy in Pretreated Patients With NSCLC: An Open-Label, Two-Stage, Phase 2 Trial. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jul 2022;17(7):900-908. doi:10.1016/j.jtho.2022.04.001

2. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2022;40(21):2295-2306. doi:10.1200/jco.22.00912

3. Ricciuti B, Lamberti G, Puchala SR, et al. Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jan 11 2024:Jco2300580. doi:10.1200/jco.23.00580

4. Kluger H, Barrett JC, Gainor JF, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) consensus definitions for resistance to combinations of immune checkpoint inhibitors. Journal for immunotherapy of cancer. Mar 2023;11(3)doi:10.1136/jitc-2022-005921

5. Cortot AB, Audigier-Valette C, Molinier O, et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second- or third-line treatment in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: Results of the IFCT-1103 ULTIMATE study. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). May 2020;131:27-36. doi:10.1016/j.ejca.2020.02.022