IgA腎?。↖gAN）是全球最為常見的腎小球腎炎，也是終末期腎衰竭（ESRD）的重要原因。雖然40余年來對其的研究不斷深入，但迄今其確切病因仍然不明，也缺乏特異性治療手段。盡管如此，近年來在其致病機制方面仍取得了一些振奮人心的成果。糖基化異常IgA1（Gd-IgA1）的發(fā)現(xiàn)不但有助于了解其分子致病機制，而且可能成為IgAN早期無創(chuàng)性診斷的分子標記物；多數(shù)學者認為IgAN為一種多基因、多因素決定的復雜性疾病。以往應用連鎖分析及關聯(lián)分析并未找到明確的致病基因，但隨著遺傳學研究方法的改進，特別是全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已被證實對復雜性疾病的中效或微效致病基因定位效能要優(yōu)于傳統(tǒng)連鎖分析方法，通過該方法已成功定位了一系列IgAN新的易感基因。

    近年IgA分子結構異常在IgA腎病致病過程中作用引起重視，在不同人種均觀察到糖基化缺陷IgA1分子在腎小球沉積。人類IgA分子分為IgA1和IgA2，研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者腎組織中沉積主要為IgA1分子。IgA1分子重鏈的鉸鏈區(qū)最少有6個O糖化位點，正常糖基化時O糖化位點的絲氨酸或羥丁胺酸殘基（Ser/Thr）首先在GalNAc-轉移酶2的作用下與GalNAc結合，然后分別在β1,3半乳糖轉移酶和唾液酸轉移酶的作用下與半乳糖（Gal）和唾液酸（NeuAc）結合。如半乳糖與GalNAc結合障礙，則可檢測到IgA1分子上有GalNAc殘基或涎酸化的GalNAc殘基，稱之為糖基化缺陷。近年來在IgAN患者外周血和腎組織中均發(fā)現(xiàn)O-糖基化缺陷的IgA1分子，越來越多的證據(jù)表明，IgA1分子鉸鏈糖基化缺陷是IgAN起病和疾病進展的關鍵環(huán)節(jié)。檢測外周血Gd-IgA1水平是IgAN具有臨床應用前景的非創(chuàng)傷性診斷方法，Moldoveanu報道，通過基于lectin的ELISA方法檢測外周血Gd-IgA1，其診斷IgAN的特異性和敏感性分別達到94%與76%。Gharavi提出IgA1糖基化異常具遺傳性，并推算其遺傳度為0.54。然而，并非所有IgAN患者均存在IgA1糖基化缺陷，提示IgAN具有不同亞型，檢測Gd-IgA1有助于區(qū)分這些亞型。同時，針對糖基化異常的治療有望為IgAN帶來新的特異性治療方法。

    IgAN在不同人種中發(fā)病率不同，以及家族性IgAN的報道（約占IgAN的10～15%）均提示遺傳機制參與致病。Schena的研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者1級親屬IgAN的發(fā)病率為普通人群的16.4倍，2級親屬的發(fā)病率為普通人群的2.4倍。通過連鎖分析，迄今定位4個以上IgAN的易感區(qū)段，但均沒有成功定位到明確的致病基因。Krsyztof總結了超過120個IgAN的候選基因關聯(lián)分析，絕大多數(shù)研究效能不足且未得到進一步的驗證。IgAN的首個GWAS研究已于今年發(fā)表，F(xiàn)eehally等同時對2組歐洲人的318,127個SNP進行掃描。第一組研究對象為183個核心家庭，應用FBAT的方法進行分析；第二組為244例IgAN患者及4980例非親緣對照，應用病例對照方法分析。2組研究均發(fā)現(xiàn)最強信號出現(xiàn)在6號染色體短臂具高度連鎖不平衡的2個SNP-rs3115573和rs3130315（位于NOTCH4基因上游27kb區(qū)域），應用Meta方法結合2項研究顯示這2個易感SNP的OR均為1.62（[95%CI]1.39-1.90，p=1*10-9）。由于最強信號出現(xiàn)人類白細胞抗原（HLA）區(qū)域，作者對該區(qū)域的HLA相關基因進行進一步分析，結果顯示HLA-DQ基因所在區(qū)段與疾病相關性最強，其中HLA-DQB*0501等位基因與疾病正相關（OR=1.51，[95%CI]1.14-2.01），而HLA-DQB*0201等位基因與疾病負相關（OR=0.66，[95%CI]0.5-0.87）。該研究的缺點是一樣本量較小及缺乏獨立的人群驗證，并且未找到致病突變。

    另一項規(guī)模更大、設計更加完善的GWAS已于近期完成，該研究由美國哥倫比亞大學、耶魯大學、北大一院，上海瑞金醫(yī)院等單位聯(lián)合開展。該研究入選IgAN患者及健康人共5966人，其186中GWAS組標本來自北京，包括1194例IgAN患者和902例健康人，驗證組分別來自上海瑞金醫(yī)院（740例患者，750例正常人）及意大利（1273例患者，1201例正常人）。該GWAS研究確定了5個與IgAN致病相關的位點，這5個位點在所有入選的3個獨立隊列中表現(xiàn)出一致的效應和顯著性，5個位點總共可使患病風險增加10倍，累積可解釋4－7％的變異。最強的HLA信號在HLA-DRB1/DQB1區(qū)域。推測經(jīng)典HLA等位基因顯示該信號主要來自一個強的保護性單倍型DRB1*1501-DQB1*0602；6p21內(nèi)第二個獨立信號區(qū)域包括TAP2,TAP1,PSMB8,and PSMB9等基因，這些基因與干擾素調(diào)節(jié)、抗原生成、遞呈等相關；6q21的第三個獨立信號包括HLA-DPA1,-DPB1,and-DPB2等基因。這個區(qū)域以往發(fā)現(xiàn)與慢性乙型肝炎病毒感染和系統(tǒng)性硬化相關；該研究中，作者發(fā)現(xiàn)包含CFHR1,3Δ的單倍型對IgAN有明確的保護作用。

    以往研究顯示，CFH突變可引發(fā)數(shù)種機制與IgAN不同的腎臟疾病，譬如CFH突變可使得C3過度活化，導致II型膜增生性腎小球腎炎；CFH的罕見變異導致溶血尿毒綜合征的發(fā)生。Chr.22q12.2信號位于一個較大的區(qū)域包括OSM和LIF等基因，編碼與粘膜免疫炎癥相關細胞因子。該研究確定的易感區(qū)域對于深入了解散發(fā)性IgAN遺傳機制非常重要，有助于進一步研究IgAN新的致病機制和以及與其他免疫性疾病關系。盡管根據(jù)效能分析，該研究能檢測出GWAS組大多數(shù)OR≥1.5的位點，但在歐洲人群中仍然可能存在其他有較大效應的易感位點，進一步的全基因組研究有可能發(fā)現(xiàn)其他IgAN的易感位點。