【摘要】臨床醫(yī)學研究結果表明，藥物不良反應占全球主要死亡原因的第4——6位。我國因藥物不良反應的住院人數高達250萬/年，死亡人數達20萬/年。藥物遺傳學和藥物基因組學的研究結果表明，藥物代謝相關的酶、藥物結合相關的受體、藥物轉運相關的膜通道、信號傳導相關蛋白的編碼基因的遺傳變異與藥物不良反應密切相關。隨著分子診斷學的飛速發(fā)展，目前，已經有可能在臨床上廣泛開展預測藥物不良反應個體化醫(yī)學的多項分子診斷項目。本文以CYP2C19和EGFR為例，闡述現有的個體化醫(yī)療相關分子診斷項目現狀，并展望個體化醫(yī)療分子診斷在檢驗醫(yī)學領域的發(fā)展。

    隨著藥物基因組學和藥物遺傳學的研究進展，一個新的概念已經逐步深入到生物醫(yī)學研究者和臨床醫(yī)務工作者的腦海中，這個新的概念就是個體化治療（personalized medicine）[1].科學家們已經認識到，傳統(tǒng)的醫(yī)療模式正在發(fā)生一個根本性的變革，臨床患者的治療正在進入個體化醫(yī)療的全新時代。同時，分子診斷技術的發(fā)展與進步，為個體化醫(yī)療的臨床實際應用提供了全新契機[1-2].

    1、分子診斷技術對個體化醫(yī)療的促進作用

    分子診斷是指應用分子生物學的技術和方法獲得人體生物大分子及其體系存在結構或表達調控的變化水平，為疾病的預防、預測、診斷、治療和預后判斷提供信息和決策依據的新興學科。廣義的分子診斷包括基因診斷（亦叫核酸診斷）和蛋白質檢測，狹義的分子診斷則單指基因診斷，后者也是目前臨床上開展最為廣泛的分子診斷項目?；蚪M學、表觀基因組學、藥物基因組學等各種組學研究催生了多種新型分子生物學技術和方法的飛速發(fā)展，如生物芯片和生物傳感器、新一代測序技術等[3].這些分子生物學技術和方法為個體化醫(yī)療提供了可靠的實驗室檢測信息，是個體化醫(yī)療在臨床實際應用最根本條件之一[1-2].分子診斷目前已經成為檢驗醫(yī)學未來十年一個十分重要的發(fā)展方向，如何更好地應用分子生物學技術和方法，以及研發(fā)更為實用的分子生物學技術和方法，成為推動個體化醫(yī)療實際應用的關鍵。分子診斷技術將不僅推動檢驗醫(yī)學在疾病診斷和評價預后作用方面的發(fā)展，而且開辟了現X代檢驗醫(yī)學在個體醫(yī)療中應用的新領域，促進醫(yī)學治療模式由經典的基于規(guī)律總結的“經驗醫(yī)學”模式、基于循證醫(yī)學的“標準化醫(yī)學”模式和“分層醫(yī)學”模式向基于個體基因多態(tài)性的“個體化醫(yī)學”模式的跨越[1-2].

    2、個體化醫(yī)療的重要性

    藥物的安全性和有效性一直是困擾科學家們的一個難題。傳統(tǒng)的用藥模式主要依靠環(huán)境因素或非遺傳因素，例如患者的年齡、性別和體重，以及藥物-藥物之間的交互作用等，采用一種試誤（trialanderror）模式進行臨床治療，通常是一藥通用（one drug fits all）或一劑通用（one dose fits all）。上述傳統(tǒng)醫(yī)學模式所引發(fā)的結果就是，藥物不良反應（Ad-verse Drug Reactions,ADR）一直居高不下，以惡性腫瘤為例，不同抗癌藥物的總體有效率僅徘徊在25%——50%左右，大部分患者接受了不適宜治療[4].統(tǒng)計數據表明，藥物不良反應占全球死亡原因的第4——6位，我國藥物不良反應的住院人數達到250萬/年，其中，死亡人數更是高達20萬/年。

    科學家們早就知道，只有極少數疾病由某個單獨的基因變異造成，這類疾病嚴格遵從孟德爾遺傳規(guī)律，因此，被叫做“孟德爾病”或“單基因病”.除此之外，絕大多數疾病是由很多遺傳因素合力造成。這就是為什么大多數看似相同的疾病其實有著不同的遺傳因子，很難發(fā)明出某個包打天下的特效藥，必須根據具體情況區(qū)別對待，而這就是個體化醫(yī)療的理論基礎[1-2].以惡性腫瘤為例，同一種癌癥可能有著完全不同的致癌基因，未來的癌癥一定是以基因突變的類型而劃分，癌癥的治療也一定是從基因著手，先測出患者究竟哪（幾）個致癌基因發(fā)生了突變，再對癥下藥。藥物遺傳學和藥物基因組學的研究結果表明，每個個體的遺傳特征具有獨特性和唯一性，并且，可導致編碼基因產物的顯著差異，如藥物代謝酶（Drug-metabolizing enzymes）、藥物轉運體（Drug

    Transporters）、藥物靶標及其下游信號傳導分子，并且，正是這種差異通過影響藥物的吸收、代謝、分布和排泄，從而導致不同個體之間存在藥物安全性、耐受性和有效性差異[1-2].

    2.1 CYP2C19遺傳多態(tài)性

    細胞色素P450（cyto-chromeP450,CYP）同功酶也稱藥酶，是由一系列結構和功能相關的酶組成的超家族，是體內多種藥物代謝的主要藥物代謝酶，其中，CYP2C19參與了約2%藥物的代謝，主要包括地西洋、普奈洛爾、華法林等20余種藥物的代謝[5].CYP2C19的遺傳多態(tài)性可直接影響其酶活性，從而進一步影響相關藥物的藥效學及藥代動力學，通過檢測其遺傳多態(tài)性，可以使臨床醫(yī)生在藥物的最高療效和最小不良反應之間找到一個平衡點，從而根據不同個體的遺傳學特征調整用藥劑量與策略，實現安全用藥。

    2.2 EGFR基因突變

    近年來，針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的靶向性治療研究成為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）研究的熱點，FGFR酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和埃羅替尼（erlotinib）已成為NSCLC二線和三線藥物[6].TKIs是一種能直接進入細胞內、通過抑制酪氨酸激酶而達到抗腫瘤作用的口服靶向治療藥物。ERBB家族是酪氨酸激酶受體，故EGFR突變是TKI（如吉非替尼和埃羅替尼）治療的分子基礎，經TKI治療后，存在EGFR突變的NSCLC患者的生存期比野生型EGFR的NSCLC患者生存期長[6-7].NSCLC患者所帶的EGFR突變類型不同，其對TKI的敏感性不同[6-7].

    EGFR的突變主要發(fā)生于4個外顯子中（18-21），并且，上述4個外顯子編碼正是EGFR的酪氨酸激酶編碼區(qū)域。EGFR在上述4個外顯子的主要突變類型有：外顯子19缺失（△E746-A750）、外顯子21點突變（L858R）、外顯子18點突變（G719S）以及外顯子20插入突變。其中90%的突變發(fā)生于19外顯子的缺失（△E746-A750）和21外顯子的點突變（L858R）[6-7].突變導致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，因此稱為EGFR的激活性突變。有作者由此認為突變的EGFR具有了癌基因特征。吉非替尼和埃羅替尼的高敏感性與EGFR的體細胞性突變明顯相關。在非選擇性NSCLC標本，EGFR突變率在北美和西歐為10%,而在東亞為30%——50%,而且超過50%是不吸煙的腺癌和支氣管肺泡癌患者。日本學者Mitsudomi等首次報道發(fā)生帶有發(fā)生于外顯子19的EGFR缺失突變的病人比其他類型的EGFR突變對吉非替尼的敏感性要高，特別是發(fā)生于外顯子21的點突變（L858R）[8].據統(tǒng)計，反應率最高的是外顯子19的缺失突變，其次是外顯子21的點突變（L858R）和外顯子18的點突變（G719X），而在外顯子20的插入突變對吉非替尼無反應[6-8].

    3、展望

    個體化醫(yī)療使傳統(tǒng)的疾病癥狀治療模式轉變成預防為主，選擇適當的藥物治療適宜人群成為個體化醫(yī)療的核心點。同時，個體化醫(yī)療還可增加患者的依從性，降低臨床試驗的時間和費用，有效地增加藥物安全性，從而有效地提高療效，降低醫(yī)療費用。目前，普遍認為“在正確時間根據正確患者的正確遺傳學特征選擇正確劑量的正確藥物”是個體化醫(yī)療的核心。其中，分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術。一份關于中國當前醫(yī)療健康狀態(tài)的報告指出，目前，中國的醫(yī)療費用占GDP的5%——6%,而中國在2009年用于分子診斷的試劑和設備占中國醫(yī)療整體費用的5%,達到5.56億元，其中，試劑所耗費用占大部分，共計有4.28億元。并且，分子診斷市場按照15%——18%的年增長率遞增。個體化醫(yī)療對新藥研制和臨床治療學具有深遠影響和巨大需求，發(fā)展我國個體化醫(yī)療分子檢測技術及其產品研究必須予以高度重視。