在過(guò)去幾年，癌癥免疫治療已經(jīng)在黑色素瘤取得驚喜的成果，之后在乳腺癌、前列腺癌、腎癌以及肺癌中也都取得進(jìn)展。因此，免疫治療被Science評(píng)為2013年度突破性進(jìn)展。胃癌的免疫治療也逐漸引起眾人的關(guān)注。

    免疫治療之癌癥疫苗

    癌癥疫苗的目的是增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)能力，通過(guò)增加腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞以尋找和破壞腫瘤細(xì)胞。腫瘤抗原必須通過(guò)特定的抗原呈遞細(xì)胞（例如DCs）呈遞給T細(xì)胞。通常來(lái)說(shuō)，這些抗原是小的細(xì)胞內(nèi)多肽，由腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞給溶細(xì)胞性T細(xì)胞。

    迄今為止，數(shù)千腫瘤抗原已被發(fā)現(xiàn)和測(cè)試。MAGE基因可編碼被溶細(xì)胞性T細(xì)胞識(shí)別的抗原，首先在黑色素瘤患者中得以識(shí)別，后發(fā)現(xiàn)在多個(gè)實(shí)體瘤中表達(dá)。它也存在于正常細(xì)胞中，但是通常是沉默基因。其他潛在的被確定的抗原有源于突變的多肽（例如，KRAS），分化抗原，過(guò)表達(dá)抗原（例如，HER2/neu和癌胚抗原），病毒抗原（如HPV）。

    38%的胃癌表達(dá)MAGE,臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示幽門(mén)螺旋桿菌可能會(huì)誘導(dǎo)MAGE-3的表達(dá)。Yang等在小鼠胃癌模型中發(fā)現(xiàn)裝載MAGE-3多肽的納米疫苗可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且會(huì)導(dǎo)致腫瘤退縮。日本的一項(xiàng)I/II期研究使用來(lái)源于VEGF-R1和VEGF-R2的多肽聯(lián)合S-1和順鉑治療22位晚期胃癌患者，部分緩解率達(dá)到55%,而且總生存期延長(zhǎng)。此外，HER2/neu相關(guān)的腫瘤抗原，通常在胃癌中過(guò)表達(dá)，可能在探索新的免疫治療和疫苗策略中發(fā)揮重要的作用。

    免疫治療之過(guò)繼細(xì)胞治療

    “過(guò)繼細(xì)胞治療”是另外一種類(lèi)型的免疫治療。從患者體內(nèi)分理出腫瘤特異性T細(xì)胞在體外擴(kuò)增。這些細(xì)胞隨后被大量重新輸注到患者體內(nèi)?，F(xiàn)在也可能做到輸注前在體外從基因方面改變這些細(xì)胞。不同類(lèi)型的細(xì)胞可能被用于激活殺傷細(xì)胞，其中一些已經(jīng)在胃癌中進(jìn)行測(cè)試，包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

    Kono等近期做的一項(xiàng)研究使用腫瘤相關(guān)性淋巴細(xì)胞加或不加化療治療44例晚期胃癌患者，結(jié)果顯示使用化療加腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞的患者總生存得到改善。此外，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞也在胃癌中進(jìn)行檢測(cè)。臨床試驗(yàn)證實(shí)化療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（IL-2和抗CD3抗體聯(lián)合在體外擴(kuò)增獲得）治療患者，與單純化療相比，具有生存期的獲益。但是，這些類(lèi)型的轉(zhuǎn)運(yùn)殺傷細(xì)胞的高度特異性是至關(guān)重要的，以此降低與大規(guī)模的免疫反應(yīng)相關(guān)的威脅生命的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

    免疫檢查點(diǎn)

    T細(xì)胞活化必須要小心調(diào)節(jié)以避免過(guò)度擴(kuò)增和組織損傷，此過(guò)程涉及一些檢查點(diǎn)。CTLA-4和PD-1都是T細(xì)胞表達(dá)的抑制性受體。這些分子通常在活化后出現(xiàn)在T細(xì)胞的表面，然后傳遞負(fù)性信號(hào)。通過(guò)抗體阻斷這些受體可增加T細(xì)胞的活化，在多種腫瘤中已經(jīng)展現(xiàn)出臨床活性。

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    近期，癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)分析了胃腺癌的分子特征，確認(rèn)了四種腫瘤亞型：EB病毒陽(yáng)性腫瘤，微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤，基因?qū)W穩(wěn)定腫瘤，染色體不穩(wěn)定腫瘤。EB病毒亞組（15%）顯示出PD-L1表達(dá)升高，表明免疫細(xì)胞的穩(wěn)健存在，支持胃癌應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

    在一項(xiàng)小型的II期試驗(yàn)中，tremelimumab,一種人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在18個(gè)胃癌患者的二線治療中得以檢測(cè)。盡管客觀緩解率是5%,中位生存期為4.8個(gè)月，與胃癌化療的療效類(lèi)似。但是，這也表明兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合可能為晚期胃癌患者帶來(lái)臨床獲益。MEDI4736是一種人源化的IgG1單克隆抗體，與PD-L1結(jié)合，阻止其與PD-1和CD80結(jié)合。I期研究的初步數(shù)據(jù)顯示該藥物在多種腫瘤中的臨床活性。目前，一些有關(guān)MEDI4736單藥或聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)藥物（例如tremelimumab）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02340975）。

    另外一個(gè)阻止PD-1和PD-L1結(jié)合的抗體是nivolumab,該藥物在多種腫瘤中已經(jīng)顯示出活性。2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab治療伊匹單抗（和一種BRAF抑制劑，當(dāng)BRAFV600陽(yáng)性時(shí)）治療后進(jìn)展的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。最近，nivolumab又被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺鱗癌的二線治療，證據(jù)是與多西他賽相比可改善總生存期（9.2 vs 6.0個(gè)月，p=0.00025）。

    對(duì)于胃癌，這種抗PD-L1免疫調(diào)節(jié)抗體單藥或兩藥聯(lián)合的I期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。臨床前證據(jù)顯示PD-1和CTLA-4的雙重阻斷相比單個(gè)抗體阻斷，可增加細(xì)胞因子釋放以及CD8+和CD4+ T細(xì)胞的擴(kuò)增。正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ib/II期試驗(yàn)正在探索單藥nivolumab和nivolumab+伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和小細(xì)胞肺癌的療效。

    pembrolizumab是一種高度特異的人單克隆IgG4抗體，被用于阻斷PD-1和PD-L1以及PD-L2的結(jié)合。在一項(xiàng)大型的隨機(jī)I期試驗(yàn)KEYNOTE-001中，該抗體在135名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯示出療效。pembrolizumab治療的總緩解率（ORR）為26%,毒性可控，F(xiàn)DA因此批準(zhǔn)了其治療黑色素瘤。最近，Muro等在一項(xiàng)Ib研究中調(diào)查pembrolizumab治療胃癌的療效。164名晚期胃癌或食管胃結(jié)合部腫瘤被篩查，40%（65名）的患者為PD-L1陽(yáng)性，其中39名患者每?jī)芍芙邮芤淮蝡embrolizumab治療。41%的患者腫瘤縮小。亞洲患者的ORR為32%,非亞洲患者的ORR為30%.這些既往治療多次的患者接受pembrolizumab治療耐受性良好。此外，初步證據(jù)還觀察到PFS、ORR與PD-L1表達(dá)的相關(guān)性。

    最后，發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物對(duì)確定免疫治療的最受益患者是重要的一步。將來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)該包括明確的轉(zhuǎn)化性研究部分，調(diào)查潛在的生物標(biāo)志物，例如PD-L1表達(dá)，免疫浸潤(rùn)（如CD8/調(diào)節(jié)T細(xì)胞比和趨化因子），和腫瘤突變頻率。

    （編譯自：Immunotherapy in Gastric Cancer. ASCO NewsDaily.MAY 30, 2015）