近期發(fā)表于柳葉刀雜志上的一篇文章綜述了耐藥機(jī)制和抗結(jié)核藥物。小編將全文編譯如下：

    新型抗結(jié)核藥物貝達(dá)喹啉和迪拉馬尼近期被證實(shí)用于治療耐多藥結(jié)核?？股啬退幮缘某霈F(xiàn)總是緊隨于新藥的使用，因此需要合適的藥物敏感性分析測(cè)試以檢測(cè)耐藥性并制定合適的治療方案。

    鑒于藥物敏感性表型檢測(cè)發(fā)展緩慢，技術(shù)要求高，并且在某些情況下不可靠，因此未來(lái)的分析方法可能主要基于快速分子檢測(cè)技術(shù)。

    為設(shè)計(jì)此種分析方法，需迫切進(jìn)行揭開(kāi)微生物耐藥遺傳基礎(chǔ)的研究。問(wèn)題是，如何在細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)和傳播前確保此研究及時(shí)進(jìn)行。

    一種潛在的解決方法是將耐藥機(jī)制的闡述與新型抗生素的審批過(guò)程相連接。在合適的情況下，此方法應(yīng)包括對(duì)舊抗生素耐藥機(jī)制的闡述，并將其納入新治療方案中。

    對(duì)許多細(xì)菌和抗生素而言，在藥物進(jìn)入市場(chǎng)前進(jìn)行耐藥性的鑒別，其可行性較低，主要受限于細(xì)菌耐藥基因水平轉(zhuǎn)移。而結(jié)核分枝桿菌復(fù)合物（MTBC）耐藥性的上升是由染色體改變引起的。

    因此，肺結(jié)核耐藥機(jī)制的研究可通過(guò)多種方法進(jìn)行，包括在體內(nèi)體外動(dòng)物感染模型中進(jìn)行耐藥選擇，在臨床研究中檢測(cè)耐藥突變。

    新一代測(cè)序顯示，微生物對(duì)貝達(dá)喹啉耐藥性的產(chǎn)生是通過(guò)ATP合酶的突變。但僅在貝達(dá)喹啉獲批后（貝達(dá)喹啉作用靶點(diǎn)確定后的8年多），研究顯示微生物耐藥性的產(chǎn)生也可通過(guò)藥物排出泵的突變上調(diào)。重要的是，此機(jī)制與氯苯吩嗪產(chǎn)生交叉耐藥。因此，治療方案中含貝達(dá)喹啉耐和氯苯吩嗪兩種藥時(shí)，若發(fā)現(xiàn)有上述共同突變并且最低抑菌濃度的增加顯著降低治療成功率時(shí)，需重新考慮治療方案。

    目前的疑問(wèn)是，是否應(yīng)在藥物研發(fā)早期評(píng)估這些治療方案，是否需全面闡釋貝達(dá)喹啉耐藥性機(jī)制。另外，在貝達(dá)喹啉獲批期間的微生物遺傳信息是否可用，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)要求對(duì)這種交叉耐藥進(jìn)行正式標(biāo)記。

    耐藥機(jī)制的識(shí)別也會(huì)降低無(wú)效抗生素的研發(fā)幾率。僅包括感染數(shù)量有限的MTBC 基因型患者的研究，其增加了內(nèi)在抗生素的耐藥性，可能會(huì)被遺漏。相反，可對(duì)內(nèi)在耐藥菌株可進(jìn)行篩選，方法是在成千上萬(wàn)的系統(tǒng)發(fā)育多樣化的MTBC菌株中評(píng)估耐藥基因。此方法提高了鑒別坎納分枝桿菌的可能性，坎納分枝桿菌在非洲引起結(jié)核病，并對(duì)吡嗪酰胺內(nèi)在耐藥，也可能對(duì)PA-824內(nèi)在耐藥。

    因此在3期臨床研究中評(píng)估的PA-824/吡嗪酰胺/莫西沙星治療方案的結(jié)果可能是對(duì)感染坎納分枝桿菌患者采用單藥治療。