美國心臟病學院（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布了《2013版成人降膽固醇治療降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險指南》。該指南以現(xiàn)有研究證據(jù)為依據(jù)，強調(diào)他汀類藥物在降低ASCVD風險方面的獲益，對ASCVD的一級、二級預(yù)防及風險評估、他汀類藥物的管理、藥物不良反應(yīng)的處理等方面提出了具體建議。這一指南雖然針對西方人群所制定，但對我國人群的血脂異常管理與ASCVD的防止具有很好的參考價值。現(xiàn)將其要點介紹如下。

    1 指南要點

    1.1 強調(diào)他汀類藥物降膽固醇可降低ASCVD風險

    指南以多項隨機對照試驗研究結(jié)果為依據(jù)，明確以下4組患者可由他汀類藥物治療獲益：（1）確診ASCVD者；（2）原發(fā)性低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高（≥4.9mmol/L）；（3）40——75歲、LDL-C為1.8——4.9mmol/L的糖尿病患者；（4）無ASCVD與糖尿病，但其10年ASCVD風險≥7.5%者。指南重點強調(diào)他汀類藥物在ASCVD一級和二級預(yù)防中降低ASCVD風險的重要作用，并對其治療強度作出了分級推薦。

    1.2 LDL-C和/或非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）治療目標值缺乏證據(jù)

    專家組認為目前沒有證據(jù)支持為不同人群制定相應(yīng)的LDL-C和/或non-HDL-C治療目標。在ASCVD常規(guī)預(yù)防措施中，對最可能獲益人群應(yīng)用適當強度的他汀類藥物治療可降低ASCVD風險。非他汀類藥物治療的獲益/風險比尚待明確。

    1.3 更新他汀類藥物一級預(yù)防風險評估

    指南推薦對所有患者評估其10年ASCVD風險，并確定他汀類藥物治療最能獲益的對象。啟動他汀類藥物治療之前，醫(yī)生與患者要充分溝通。

    1.4 藥物安全性建議

    多項隨機對照試驗提示要充分考慮用藥安全性問題。指南強調(diào)重視他汀類藥物不良反應(yīng)，并為包括肌溶解等在內(nèi)的不良反應(yīng)的處理提供臨床指導(dǎo)。

    1.5 生物標記物與無創(chuàng)性檢測的作用

    對于不屬于上述4組他汀類藥物獲益人群的患者，可進行相關(guān)生物標記物與無創(chuàng)檢測，以為風險評估提供更多依據(jù)。

    2 他汀類藥物的應(yīng)用建議

    2.1 ASCVD患者二級預(yù)防

    臨床已診斷ASCVD的患者，若年齡≤75歲，且無用藥禁忌，無論性別，均應(yīng)啟動并長期服用大劑量他汀類藥物治療（Ⅰ，A）。若患者不能耐受強效他汀類藥物治療或出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，可嘗試中等強度他汀類藥物治療（Ⅰ，A）。對于75歲以上的老年患者，啟動強效或中效他汀類藥物治療時需權(quán)衡心血管獲益與藥物不良反應(yīng)風險、藥物之間相互作用、患者依從性（Ⅱa,B）。

    2.2 年齡≥21歲、LDL-C≥4.9mmol/L患者的一級預(yù)防

    LDL-C≥4.9mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6 mmol/L的患者需除外繼發(fā)性高脂血癥（Ⅰ，B）。年齡≥21歲、LDL-C≥4.9mmol/L的患者不需評估10年ASCVD風險（Ⅰ，B），如無禁忌需啟動強效他汀類藥物治療。若患者不能耐受，則可使用所能耐受的最大強度他汀類藥物治療，使LDL-C水平至少下降50%（Ⅱa,B）。若應(yīng)用最大強度他汀類藥物的情況下血脂仍無法達標，則在充分考慮降低ASCVD風險獲益、不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性后加用非他汀類藥物類降脂藥物強化降脂治療（Ⅱb,C）。

    2.3 1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L糖尿病患者的一級預(yù)防

    年齡在40——75歲之間的上述患者需啟動或長期服用中等強度的他汀類藥物治療（Ⅰ，A）。評估10年ASCVD風險≥7.5%時則要增加他汀類藥物治療強度（Ⅱa,B）。而對于年齡<40歲或>75歲的糖尿病患者，在決定服藥初始劑量、維持劑量或治療強度時應(yīng)綜合考慮潛在ASCVD獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性（Ⅱa,C）。

    2.4 1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L非糖尿病患者的一級預(yù)防

    對臨床未確診ASCVD且1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L的患者需評估其10年ASCVD風險，以便指導(dǎo)他汀類藥物治療強度（Ⅰ，B）。患者年齡在40——75歲之間，若10年ASCVD風險≥7.5%,需用中到高強度的他汀類藥物治療（Ⅰ，A）。若10年ASCVD風險<7.5%,則中等強度他汀類藥物治療即可（Ⅱa,B）。啟動他汀類藥物治療之前，醫(yī)生與患者之間應(yīng)充分溝通，尤其是不在上述4組患者之內(nèi)的LDL-C<4.9 mmol/L者或經(jīng)定量風險評估后風險較大時（Ⅱb,C），醫(yī)生應(yīng)向患者詳細解釋他汀類藥物降低潛在ASCVD風險方面的獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用，了解患者的治療意向（Ⅱa,C）。

    2.5 心力衰竭與血液透析患者

    對NYHA分級Ⅱ——Ⅳ級的缺血性收縮性心力衰竭患者及長期血液透析患者，專家組未給出啟動或中止他汀類藥物治療的建議。

    3 他汀類藥物安全性建議

    對于男性及非妊娠或哺乳女性，在全面考慮患者臨床特征、ASCVD風險水平及藥物潛在不良反應(yīng)后選擇適當他汀類藥物種類及劑量，以達到藥物最大安全性。以下患者應(yīng)用他汀類藥物治療的不良反應(yīng)風險將會增高：存在嚴重并發(fā)癥或并存多種疾?。ㄌ貏e是肝功能或腎功能受損）；既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史；無法解釋的谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高>正常上限的3倍；同時使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物。對于年齡>75歲的患者，應(yīng)將強效他汀類藥物治療降低為中效他汀類藥物治療方案。對于亞裔患者或既往有出血性腦卒中病史者，選擇強效他汀類藥物治療時亦應(yīng)更加謹慎（Ⅰ，B）。

    3.1 不建議常規(guī)監(jiān)測肌酸激酶（CK）水平（Ⅲ，A）

    若患者既往有他汀類藥物不耐受或肌病史或家族史、典型的肌病臨床表現(xiàn)或服用增加肌肉疾病風險的藥物，則患者服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌肉溶解的風險較高，需要監(jiān)測CK基線水平（Ⅱa,C）。服用他汀類藥物過程中，若患者出肌肉癥狀，如疼痛、無力、僵硬、痙攣、乏力或易疲勞，除監(jiān)測CK水平（Ⅱa,C）之外，可按以下原則評估并處理：起始他汀類藥物治療之前應(yīng)詳細詢問既往或目前肌肉癥狀病史，避免不必要的停藥。服藥過程中若出現(xiàn)無法解釋的嚴重的肌肉癥狀或疲勞癥狀加重，則立即停藥，并檢測CK、肌酐水平，查尿液分析有無肌紅蛋白尿以明確是否存在橫紋肌溶解。若輕中度肌肉癥狀有加重趨勢，則明確病情嚴重程度之前停用他汀類藥物，并檢查患者是否存在加重肌肉癥狀風險的其他疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退、腎臟或肝臟功能減退、風濕性疾病如風濕性多肌痛，類固醇肌病、維生素D缺乏等）。

    停藥后若肌肉癥狀消失，且無明確禁忌證，則給予患者服用低劑量相同他汀類藥物，以明確服用他汀類藥物與肌肉癥狀是否存在因果關(guān)系。若因果關(guān)系存在，則停藥，待肌肉癥狀緩解后換用低劑量其他種類他汀類藥物繼續(xù)治療；若因果關(guān)系不存在，患者可耐受低劑量他汀類藥物，則逐漸加量至所能耐受的最大劑量。他汀類藥物停用2個月后若肌肉癥狀未完全緩解，CK水平未降至正常范圍，則需考慮是否存在其他引起肌肉癥狀的原因。確定肌肉癥狀與他汀類藥物無關(guān)或增加肌肉癥狀風險的疾病已被治療的情況下，建議繼續(xù)服用初始劑量他汀類藥物（Ⅱa,B）。

    3.2 他汀治療前需檢測肝臟ALT基線水平（ⅠB）

    用藥過程中，若出現(xiàn)提示肝臟毒性增高的臨床表現(xiàn)（如易疲勞或無力、食欲欠佳、腹痛、尿液顏色深或皮膚或鞏膜黃染），則需監(jiān)測肝臟功能變化（Ⅱa,C）。若連續(xù)兩次監(jiān)測LDL-C水平均<1.0mmol/L,則需考慮將他汀類藥物減量（Ⅱb,C）。辛伐他汀起始劑量80 mg/d或?qū)⑵湓隽恐?0 mg/d無臨床益處，甚至有害（Ⅲ，A）。

    3.3 初發(fā)糖尿病的篩查

    應(yīng)依據(jù)最新糖尿病篩查指南對服用他汀類藥物治療的患者進行初發(fā)糖尿病的篩查，若糖尿病診斷成立，則應(yīng)鼓勵患者積極改善生活方式、堅持身體鍛煉、維持體質(zhì)量達標、戒煙并繼續(xù)他汀類藥物治療以降低ASCVD風險（Ⅰ，B）。

    3.4 其他

    對于年齡>75歲、服用影響他汀類藥物代謝的其他藥物、同時服用多種藥物或需復(fù)雜藥物治療方案的疾病（如接受器官移植后或HIV治療）的患者服用任何劑量他汀類藥物時需小心謹慎，起始任何降脂藥物之前需仔細閱讀藥物說明書（Ⅱa,C）。

    若患者服用他汀類藥物的同時出現(xiàn)精神混亂或記憶障礙，則需排除他汀類藥物不良反應(yīng)的可能及非他汀類藥物原因，如服用其他藥物、存在全身及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等（Ⅱb,C）。

    4 非他汀類藥物安全性建議

    4.1 煙酸類藥物

    啟動煙酸治療之前，應(yīng)檢測肝臟ALT、空腹血糖或HbA1c及尿酸基線水平，并在藥物加量至維持劑量的過程中復(fù)查上述指標，此后每6個月復(fù)查一次（Ⅰ，B）。若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時，包括肝臟ALT升至正常上限的2——3倍，存在頑固嚴重的皮膚不適、持續(xù)高糖血癥、急性痛風發(fā)作或無法解釋的腹痛或胃腸道癥狀，新發(fā)心房顫動或體質(zhì)量減輕等，需要停藥（Ⅲ，B），并在全面衡量潛在ASCVD風險獲益與潛在藥物不良反應(yīng)后決定是否重新啟用煙酸類藥物（Ⅰ，B）。為減緩皮膚不適的發(fā)作頻率與嚴重程度，可小劑量起始治療，數(shù)周后若能耐受再加大劑量。將煙酸類藥物與食物同服或在服藥前30min服用阿司匹林325mg以減輕皮膚發(fā)紅癥狀。若選用緩釋劑型，則需在4——8周后將用藥劑量由500 mg/d增至最大劑量2000mg/d;若選用即釋劑型，起始劑量為100mg每天3次，逐漸增量至3g/d,分2——3次頓服（Ⅱa,C）。

    4.2 膽酸隔置劑（BAS）（如降膽寧）

    當患者空腹T***平≥3.39mmol/L,或患有III型高脂蛋白血癥時，為避免嚴重高TG血癥發(fā)生，不應(yīng)服用BAS（Ⅲ，B）。啟用BAS前應(yīng)檢測血脂水平，服藥3個月后復(fù)查，此后6——12個月復(fù)查1次。若TG基礎(chǔ)水平在2.80——3.39 mmol/L之間，服用BAS需謹慎，4——6周后復(fù)查血脂。若TG>4.5 mmol/L時應(yīng)停藥（Ⅱa,C）。

    4.3 膽固醇吸收抑制劑

    服用膽固醇吸收抑制劑依折麥布前需檢測肝臟ALT基礎(chǔ)水平。若與他汀類藥物聯(lián)用時密切監(jiān)測ALT變化。當ALT升至正常上限3倍時停用依折麥布（Ⅱa,B）。

    4.4 貝特類藥物

    由于發(fā)生肌肉癥狀與橫紋肌溶解風險明顯增高，指南不建議吉非羅齊與他汀類藥物聯(lián)用（Ⅲ，B）。只有當TG>5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的獲益超過潛在風險時，可考慮非諾貝特與弱效或中效他汀類藥物聯(lián)用（Ⅱb,C）。啟用非諾貝特前通過血清肌酐水平及腎小球率過濾（eGFR）評估腎臟功能，服藥3個月后復(fù)查，此后每6個月復(fù)查1次（Ⅰ，B）。若eGFR<30 ml/1.73 m2,即中重度腎功能不全時不建議應(yīng)用非諾貝特；若30ml/1.73m2≤eGFR≤59 ml/1.73m2,每日用量不能超過54mg;若服藥過程中eGFR逐漸降至≤30ml/1.73m2則需停藥（Ⅲ，B）。

    4.5 ω-3脂肪酸

    重度高TG血癥（TG≥5.6 mmol/L）患者應(yīng)用二十碳五烯酸（EPA）和（或）二十二碳六烯酸（DHA）時應(yīng)注意胃腸功能紊亂、皮膚改變及出血。

    5 他汀類藥物管理建議

    5.1 他汀類藥物療效及安全性監(jiān)測

    啟動他汀類藥物治療或調(diào)整用藥劑量后4——12周需復(fù)查空腹血脂水平，此后每3——12個月復(fù)查1次。若有其他臨床指征，亦需檢測相應(yīng)指標。堅持改善生活方式、規(guī)律服藥后，臨床上需監(jiān)測并評估藥物療效及其安全性（Ⅰ，A）。

    5.2 優(yōu)化他汀類藥物治療

    對于指南推薦的應(yīng)用中到高強度他汀類藥物治療的患者，如若不能耐受，則將藥物劑量調(diào)整至所能耐受的最大劑量（Ⅰ，B）。

    5.3 改善藥物療效

    若他汀類藥物療效欠佳或患者不能耐受推薦劑量時，應(yīng)嘗試加強患者依從性、嚴格改善患者生活方式、除外繼發(fā)原因等措施（Ⅰ，A）。指南對不同種類與劑量他汀類藥物的建議如下：高強度他汀類藥物治療通常可使平均LDL-C水平較用藥前下降50%以上；中等強度他汀類藥物治療通常可使平均LDL-C水平較用藥前下降30%——50%.LDL-C水平及下降百分比僅僅用來評估藥物療效及依從性（Ⅱa,B）。當患者ASCVD風險較高，且他汀類藥物已用至最大強度仍未取得預(yù)期療效時，可在權(quán)衡利弊、確認獲益大于風險時加用非他汀類藥物類調(diào)脂藥物。對于具有他汀類藥物應(yīng)用指證但無法耐受他汀類藥物治療者，可在謹慎評估前提下應(yīng)用非他汀類藥物類調(diào)脂藥物（Ⅱa,B）。