葡萄膜黑色素瘤是一種罕見的惡性腫瘤，由眼睛葡萄膜內的黑色素細胞引起，包括虹膜，睫狀體和脈絡膜。

發(fā)病機制

葡萄膜黑色素瘤的分子發(fā)病機理還沒有完全搞清楚，但是從皮膚黑素瘤和其它黑色素瘤亞型，包括結膜黑素瘤的不同。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤的遺傳特征是少量改變。理解分子發(fā)病機制的進展可能最終為轉移性疾病患者的靶向治療提供重要機會。葡萄膜黑色素瘤的特點是突變負荷低，每個腫瘤約有2000個預測的體細胞單核苷酸變異體和非整倍體水平低。此外，葡萄膜黑色素瘤不存在皮膚病中存在的BRAF或NRAS的復發(fā)性突變。

臨床表現(xiàn)和預后

盡管對原發(fā)病灶進行了積極治療，但遠處復發(fā)很常見。最常見的轉移起始部位包括肝臟、肺部、皮膚/軟組織和骨骼。診斷為原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤的患者中，大部分患者在確診后5年內死于全身性轉移。

治療

使用靶向治療和免疫療法治療轉移性黑色素瘤的進展導致轉移性皮膚黑色素瘤患者的總生存期（OS）延長。正在探索這些方法用于轉移性葡萄膜黑色素瘤患者，但它們在葡萄膜黑色素瘤中沒有確定的作用。雖然手術或消融手術如射頻消融，冷凍療法或立體定向放射治療可以在低轉移性疾病復發(fā)的情況下進行治療，但這種情況很少見。沒有隨機試驗將轉移性切除術或消融術與全身治療或最佳支持治療進行比較。對這種情況下手術作用的全面回顧表明，能夠完全切除肝臟轉移的患者比完全切除不可行的患者更好。迄今為止，已經評估了廣泛的其他治療方式，包括全身化學療法，免疫療法和MAPK途徑的分子靶向藥物等。在許多患有轉移性葡萄膜黑色素瘤的患者中，轉移性疾病的主要部位是肝臟，這導致對針對肝臟疾病的治療的廣泛評估，例如溫和栓塞，化學栓塞，放射性栓塞，免疫栓塞和化學療法的肝動脈輸注。

肝臟直接治療策略-在肝轉移患者中，特異性針對肝轉移的治療與可能具有臨床效用的反應相關。一些肝臟定向療法利用肝臟的雙重血液**，以便通過肝動脈更直接地向轉移物提供治療。招募的肝動脈分支使黑素瘤血管化，而門靜脈循環(huán)將大部分血液提供給正常肝組織。肝內治療方法包括溫和栓塞，動脈內化療，分離肝灌注，動脈內肝臟化療栓塞和免疫栓塞。

系統(tǒng)治療-沒有治療方法可以改善葡萄膜黑色素瘤患者的總生存期（OS），因此沒有標準治療方法。

化學療法-未發(fā)現(xiàn)單獨或聯(lián)合使用的化療藥物可延長轉移性疾病患者的OS，研究的藥物包括達卡巴嗪，替莫唑胺，順鉑，苯達莫司汀，硫丹，基于fotemustine的方案等。

免疫療法-盡管檢查點抑制劑在皮膚黑色素瘤中靶向細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性細胞死亡受體1（PD-1）具有顯著效果，但在葡萄膜黑色素瘤中僅觀察到有限的活性。

其他免疫治療方法-自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）可介導轉移性葡萄膜黑色素瘤的消退。需要進一步的臨床研究來進一步評估這種方法。

需要進一步的臨床研究來進一步評估這些新方法。分子靶向藥物-葡萄膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤有不同的分子發(fā)病機制。通?？床坏紹RAF突變，因此沒有指出BRAF抑制劑。

任一近乎普遍存在GNAQ和GNA11突變或基因，如其他突變PLCB4或CYSLTR2申明如MAPK，G蛋白α亞基信號傳導在這種疾病的重要性，用通路的下游激活PI3K/AKT，和YAP途徑。為MAPK分子靶向治療和/或所述PI3K/AKT途徑已在轉移性葡萄膜黑色素瘤進行的，但已經證明只有有限的活性。

表觀遺傳療法-鑒于葡萄膜黑色素瘤是一種遺傳性單純性疾病，與皮膚黑色素瘤相比，其特征是體細胞變異少，其他因素，如表觀遺傳改變，可能在葡萄膜黑色素瘤的發(fā)病機制中起重要作用。葡萄膜黑色素瘤細胞系的臨床前數(shù)據支持組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑在逆轉與葡萄膜黑色素瘤細胞中BAP1缺失和轉移潛能相關的表型和生化細胞變化中的作用，誘導G1細胞周期停滯，黑素細胞分化和基因表達的變化與回歸到I類表型一致。針對溴結構域和末端末端結構域（BET）蛋白家族的表觀遺傳療法可能是葡萄膜黑色素瘤中一種很有前途的新策略。JQ1，第一代BET抑制劑，競爭性地從乙?；M蛋白取代BRD4，在GNAQ和GNA11突變細胞系中顯示出有效的細胞毒活性，但不是野生型細胞。用JQ1處理的細胞系的微陣列分析揭示了參與細胞周期調節(jié)，細胞凋亡和DNA損傷反應的基因中的表達變化。有趣的是，分別伴隨沉默的Bcl-xL和Rad51，凋亡調節(jié)因子和DNA損傷反應足以誘導不依賴于Myc表達的細胞凋亡。HDAC抑制劑和BET蛋白抑制劑的研究目前正在用于葡萄膜黑色素瘤的臨床開發(fā)。