作者：**總醫(yī)院腫瘤內科  張婷婷  白莉

    圍手術期治療

    術后輔助治療

    術后輔助放化療的目的主要是殺死殘存的癌細胞，減少復發(fā)及轉移。最早的INT0116 研究是針對胃癌術后輔助放化療的一項重要研究，它奠定了胃癌術后輔助放化療可延長無病生存率和總生存率，并確立了具有復發(fā)高風險性的局部晚期胃癌和食管胃結合部的胃癌術后化放療的標準治療地位。但是該試驗超過90%的患者接受的是D0或D1根治術，放化療有助于彌補手術清掃淋巴結范圍的不足。對已經(jīng)接受D2根治術后患者是否進一步改善遠期生存率是值得商榷的。2014年韓國人在ASCO會議上報道了一項針對D2切除術后胃癌患者的Ⅲ期隨機臨床試驗ARTIST的最終報告對這一疑問做出了很好的回答。該研究目的在于觀察胃癌D2術后輔助卡培他濱聯(lián)合順鉑（XP）化療方案的基礎上增加放療是否會進一步改善患者DFS.結果顯示，XP/XRT/XP組接受2個周期XP化療序貫45G放療后再繼續(xù)2個周期XP化療對比XP 僅6周期化療組，前者沒有進一步延長DFS.然而，該項研究有一個提示，對于Lauren分型腸型和LN+的患者加入放療明顯延長DFS,在彌漫型者無獲益。

    關于胃癌D2手術后輔助化療方案已有2項大樣本的研究，但這遠遠不能滿足個體化的選擇需要。如單藥還是含鉑雙藥化療各適合哪些人群，對于不同病期化療持續(xù)的最佳時間，是否根據(jù)病理分型選擇不同的化療藥物等一系列問題。比較這兩項研究，單藥S-1輔助化療顯著提高了3年OS.但是主要獲益人群為ⅢA期以前患者，對分期晚的患者無明顯生存獲益。CLASSIC研究顯著提高了3年DFS.與ACTS-GC研究不同，XELOX方案在包括ⅢB的各項胃癌患者中均顯示了生存獲益，明顯降低了遠處轉移率。這兩項研究均為D2手術后的患者，與歐美D0/D1手術后的輔助治療不同，后者多采用圍手術期6周期ECF方案或放化夾心治療。在我國，并非所有患者都接受了D2根治術，對未達到D2根治患者如果毒副作用能耐受是否參考NCCN和ESMO指南進行輔助化療是可以考慮的。

    術前新輔助治療

    近年來國內外相繼報道了大量關于局部進展期胃癌新輔助治療的臨床研究化療與放療聯(lián)合或與靶向藥物聯(lián)合，在提高局部進展期胃癌R0手術切除率，延長無復發(fā)生存和總生存方面有了一些探索。對于不可切除的轉移性進展期胃癌（Ⅳ期），通過術前新輔助治療在良好的控制腫瘤進展、降低分期的患者中進行手術切除，有少數(shù)患者甚至達到長期無瘤生存的效果。對于HER-2陽性的胃癌，應用Herceptin聯(lián)合化療pCR率達到20%左右，不失為有效轉化的藥物之一。但目前的臨床研究多以小樣本單中心為主，缺乏大樣本的試驗，結果差異較大，包括病人選擇、新輔助化療方案、治療周期數(shù)、觀察時間以及術后的繼續(xù)治療等各方面標準目前尚無一致的結論。由于胃癌的特點，套用結直腸癌轉化治療的理念顯然是不可取的。對于年輕體質狀態(tài)好、臟器功能正常、前期治療效果好包括HER-2陽性的患者、腫瘤惡性程度和進展速度相對較緩者可首先作為轉化成功的病例考慮手術。在這一方面，不可忽視的工作是認真全面的評估特別是初治前以及手術前的評估、手術時機選擇以及術后的個體化繼續(xù)治療和隨訪等。

    晚期姑息治療

    關于化療

    盡管晚期姑息化療無論兩藥還是三藥聯(lián)合改善生存的效果很難突破，但全身化療仍然是晚期胃癌的主要治療手段。與最佳支持治療相比，化療可以延長患者中位生存期并提高生活質量。東西方國家對于晚期胃癌化療方案的選擇有一定差異。西方國家由于患者的體質、手術方式、發(fā)病部位和病理特點以及藥物代謝的種屬差異等多方面因素，對強烈三藥聯(lián)合的推薦力度高于亞洲國家。歐美和亞洲治療模式和思維的差異不僅來自于對疾病性質本身和患者兩方面的考慮，同時也體現(xiàn)文化上的認知區(qū)別。日本較為保守的一線治療會讓患者保持較好的耐受力進入后面多線的治療，而西方患者較少接受超過二線以后的治療。

    不同分型的化療推薦

    胃癌是一種高度異質性的腫瘤，關于根據(jù)基因和蛋白水平特異性改變和病理形態(tài)特點等做過較多臨床和分子水平的分層分析。迄今為止，最具臨床應用意義的是Lauren分型。腸型和彌漫型胃癌這兩種病理類型的區(qū)分帶來的不僅是對預后的判斷還給予了一些治療的提示。西方人群彌漫性胃癌的發(fā)生率相對較高，而東方人是腸型胃癌較高。彌漫型較腸型5年死亡風險顯著增加29%.與此同時，研究發(fā)現(xiàn)腸型和彌漫型胃癌對不同的化療藥物敏感性可能不同。彌漫型胃癌接受紫杉醇、順鉑和伊立替康化療較有優(yōu)勢，而腸型胃癌，對多種化療藥物有效率相對較高。這些研究結果多是分層分析或回顧性的結果，樣本量有限，有待臨床實踐進一步證實。

    化療在二三線的應用探索

    近年關于晚期胃癌患者經(jīng)過一線治療后，是否二線獲益以及方案的選擇也多有報道。目前在二線治療具有活性的藥物不外乎鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉類、伊立替康等。但是在臨床現(xiàn)狀中二線治療模式仍然不規(guī)范。通常對于PF（順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）方案失敗后二線治療中通常使用含伊立替康或紫杉類藥物的方案。AIO試驗是一個評估晚期胃癌二線治療的Ⅲ期臨床研究，由于受益較差而過早結束。M. Uccello等在2014年ESMO會議上發(fā)表了進展期胃癌二、三線化療的臨床現(xiàn)狀分析。該研究分析了2004-2013年223例病理證實的轉移性胃癌及胃食管結合部腺癌患者，其中105例PD后接受二線治療， 二線治療PD后37例患者接受三線化療 .結果顯示mPFS1長的患者二線化療使用含鉑方案或者是FOLFIRI可能有更好獲益 ,但是二線治療進展后很少患者能從進一步的治療中獲益。與此同時日本一項Ⅱ期隨機臨床研究，擬檢驗S-1或SP方案治療出現(xiàn)耐藥后改為伊立替康或紫杉醇或各自聯(lián)合S-1的有效性和安全性。結果提示繼續(xù)保留S-1并沒有在晚期胃癌患者的二線治療中獲益，這與結直腸癌一線、二線反復應用FU類藥物的治療方案不同，但這也不是最后的結論。

    關于靶向聯(lián)合-曲妥珠單抗

    鑒于曲妥珠單抗在HER-2陽性晚期胃癌患者中的有效性，研究者開始嘗試將曲妥珠單抗用于進展期胃癌的圍手術期治療。ASCO 2014年報道HER-FLOT研究，曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT（多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和 5-FU）圍手術期治療HER2+局部進展胃食管腺癌的AIO胃癌研究組Ⅱ期試驗。共納入58例患者分別在手術前和后給予4周期曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT化療。結果是耐受性良好，在52例評價標本中的pCR率為23%.對HER-2陽性的判斷除標本固定和染色等技術層次問題，瘤內異質性可能是導致HER2陽性判讀出現(xiàn)誤差的原因。還有一個問題是，原發(fā)腫瘤與同時性/異時性轉移的HER2狀態(tài)可能存在不一致性，這就可能造成對HER2結果的評估不夠準確。近期一項前瞻性試驗-GASTHER-1研究發(fā)現(xiàn)通過重新評估復發(fā)/轉移灶的HER2狀態(tài)，原發(fā)腫瘤HER2陰性的患者中有5.7%轉變?yōu)镠ER2陽性。因此研究者認為初次評估胃癌原發(fā)灶為陰性，也需要考慮對復發(fā)/轉移灶進行HER2狀態(tài)再評估。

    關于靶向聯(lián)合-拉帕替尼

    拉帕替尼是一種抑制EGFR和HER-2雙靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以透過血腦屏障，已經(jīng)獲批使用于曲妥珠單抗耐藥的HER-2過表達的乳腺癌患者。LOGIC研究是一項隨機對照雙盲的Ⅲ期臨床研究，評價拉帕替尼聯(lián)合CapeOx方案一線治療HER-2陽性的晚期胃、食管或胃食管結合部腺癌的療效。研究結果未能達到主要研究終點即聯(lián)合治療組的OS并未顯著延長，但是在CapeOx方案基礎上增加拉帕替尼后改善了次要終點包括PFS、ORR等。亞組分析顯示對于年齡小于60歲和亞洲的患者聯(lián)合治療還是能夠帶來生存獲益。通過EXPAND、REAL3兩項大型臨床研究結果我們不難發(fā)現(xiàn)EGFR抑制劑在胃癌治療中是失敗的，提示我們EGFR在晚期胃癌中并不是主要的驅動基因。再結合LOGIC研究結果，我們可以推測拉帕替尼的HER-2、EGFR雙靶點抑制功能也不會比HER-2單靶點抑制帶來更大的優(yōu)勢。但是LOGIC試驗亞組分析結果顯示東方人群還是能夠獲益，這也提示我們在中國開展Ⅲ期臨床研究的必要性。

    總結

    我國關于胃癌Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)很少，更多的是參考和引入國際臨床研究和各種指南指導臨床實踐。胃癌內科治療正逐漸走向更加規(guī)范化、個體化、多學科綜合治療的道路。雖然東西方國家在治療理念、策略上不同，缺乏統(tǒng)一的標準。但正是由于這種差異的存在，使得我們在分子水平上的孜孜不倦的探索使個體化不斷深入。多學科合作和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)將為胃癌患者提供更多的提高生活質量和生存獲益機會。