卷首語(yǔ)：靶向治療顯示出提高晚期胃癌目前較差的預(yù)后的潛力。2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，德國(guó)萊比錫大學(xué)醫(yī)院癌癥中心主任、腫瘤科教授Florian Lordick博士強(qiáng)調(diào)了該疾病目前和新興的靶向治療。后來(lái)，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）中胃食管工作組主任、現(xiàn)任EORTC 胃腸道腫瘤工作組秘書(shū)的Lordick教授與Medscape的Linda Brookes談?wù)摿怂J(rèn)為的新藥研制中最有希望的靶點(diǎn)。在之前報(bào)道的《胃癌靶向治療前景展望之抗HER-2治療》一文中，詳細(xì)介紹了抗HER-2治療胃癌的最新進(jìn)展，這里將繼續(xù)介紹胃癌靶向治療其他靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

    一些沒(méi)有擊中死點(diǎn)的靶向治療

    到目前為止，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向治療在胃癌中還未成功。Lordick教授說(shuō)道，大樣本的跨國(guó)的EGFR靶向治療研究顯示其在其他疾病中有效，最好的例子就是結(jié)直腸癌，我們有有效的直接抗EGFR抗體西妥昔單抗和帕尼單抗。不幸的是，胃癌治療的EXPAND和REAL3試驗(yàn)顯示，在化療中增加西妥昔單抗或帕尼單抗都未能延長(zhǎng)生存期。

    然而，EXPAND和REAL3試驗(yàn)都未在生物標(biāo)志物選擇的患者群體中進(jìn)行。他強(qiáng)調(diào)說(shuō)。我們未根據(jù)免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交技術(shù)確定的EGFR的突變狀態(tài)對(duì)患者進(jìn)行分層。因此，我們還不知道如何選擇適合EGFR治療的胃癌患者。每個(gè)試驗(yàn)的回顧性分析提示，在一個(gè)對(duì)EGFR免疫反應(yīng)非常敏感的非常小的患者群體中，增加西妥昔單抗可能會(huì)有積極的療效。Lordick指出，但是這一患者亞組非常小，因此我們不認(rèn)為會(huì)有后續(xù)的研究。

    Lordick教授評(píng)論到，酪氨酸激酶抑制劑間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）貌似是一個(gè)更有前景的治療靶點(diǎn)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）是它的自然配體。一種直接作用于HGF的單克隆抗體Rilotumumab最近在II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中顯示了非常有趣的結(jié)果。與安慰劑相比，應(yīng)用Rilotumumab、表柔比星、順鉑和卡培他濱方案治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.6 （P =0 .016），Lordick教授認(rèn)為這是其在這些腫瘤中具有強(qiáng)大療效的證據(jù)。56%的患者被定義為MET陽(yáng)性。聯(lián)合方案的耐受性很好，只有一些血液方面的毒性、水腫和血栓形成。

    一個(gè)正在進(jìn)行中的III期試驗(yàn)（RILOMET-1）比較了rilotumumab單藥治療、rilotumumab+化療和單純化療在MET陽(yáng)性胃癌患者中的療效。我們可以說(shuō)抗HGF治療在胃癌的治療中可能有效。Lordick教授評(píng)論到。但是我們需要等待III期試驗(yàn)的結(jié)果。III期試驗(yàn)將在篩選好的患者群體（根據(jù)免疫組織化學(xué)評(píng)分）中進(jìn)行。如果評(píng)分為陽(yáng)性，就提示可能對(duì)rilotumumab治療敏感。

    另一種靶向作用于這一通路的方式是應(yīng)用AMG 337,這是一種靶向作用于受體酪氨酸激酶MET受體本身的小分子。今年的早些時(shí)候報(bào)道，10位MET擴(kuò)增的腫瘤患者達(dá)到了明確而持續(xù)的緩解。這些初步結(jié)果很有前景，但是我們需要看看目前正在進(jìn)行的大樣本的II期試驗(yàn)?zāi)芊翊_認(rèn)這些結(jié)果。Lordick教授提醒大家。

    抗血管生成治療：明智的選擇？

    胃癌治療中真正的好消息是抗血管生成治療。Lordick教授評(píng)論到。他承認(rèn)，2011年AVAGAST試驗(yàn)報(bào)道貝伐單抗+化療不能明顯延長(zhǎng)胃癌患者的生存期以后，我們對(duì)抗血管生成治療對(duì)胃癌有效的希望就落空了。地區(qū)水平的亞組分析顯示貝伐單抗對(duì)于亞洲人無(wú)效，但是卻提示其對(duì)歐洲和美國(guó)患者有效。盡管如此，說(shuō)到底我們只是在談?wù)撘粋€(gè)結(jié)果為陰性的一線治療試驗(yàn)而已。

    胃癌的抗血管生成治療現(xiàn)在集中于ramucirumab,它是一種直接作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）的單克隆抗體。Ramucirumab最近被美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用，而且歐洲人用藥品代理委員會(huì)支持應(yīng)用Ramucirumab治療鉑類和氟嘧啶治療后進(jìn)展的晚期胃癌或胃食管連接處的腺癌。

    2個(gè)III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持ramucirumab的審批通過(guò)。其中一個(gè)是REG**試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了在IV期胃癌患者中ramucirumab單藥治療與最好的支持治療的療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的生存期的中位數(shù)比安慰劑組延長(zhǎng)了1.4個(gè)月（5.2 vs 3.8個(gè)月）。在我看來(lái)，這些結(jié)果中沒(méi)有出現(xiàn)很多的緩解，這一點(diǎn)真的很有趣。應(yīng)用ramucirumab治療的患者中，只出現(xiàn)了一例完全緩解，只有7位（3%）患者達(dá)到了部分緩解。Lordick教授評(píng)論到。但是據(jù)報(bào)道，ramucirumab組中更多的患者疾病穩(wěn)定或生活質(zhì)量得到了提高，在這種情況下也是非常重要的。很明顯，這是一種可以使疾病穩(wěn)定、腫瘤得到控制的藥物，但是沒(méi)有太多的患者達(dá)到緩解。

    很合乎邏輯的，**NBOW試驗(yàn)將ramucirumab與有效的二線化療方案相結(jié)合，其結(jié)果最近公布了。在這一包含665位IV期胃食管癌患者的試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)治療方案是應(yīng)用紫杉醇直到疾病進(jìn)展，試驗(yàn)組每2周聯(lián)合應(yīng)用ramucirumab一次，而紫杉醇每周應(yīng)用一次，該方案將生存期的中位數(shù)延長(zhǎng)了1.3個(gè)月，緩解率也有所提高。Ramucirumab+紫杉醇方案使緩解率達(dá)到了28%,我認(rèn)為這一點(diǎn)很重要。我們以前從未在胃癌的二線治療中見(jiàn)過(guò)這么高的緩解率，現(xiàn)在我們第一次使生存期的中位數(shù)達(dá)到了10個(gè)月，這在以前的二線治療的試驗(yàn)當(dāng)中是從來(lái)沒(méi)有過(guò)的。我想這些結(jié)果對(duì)于日常實(shí)踐來(lái)說(shuō)真的很有趣。Lordick教授說(shuō)。這貌似是胃癌二線治療中的一種有效的藥物。我們可以將ramucirumab單藥治療用于不能耐受化療的毒性反應(yīng)的患者。患者的喜好是非常重要的事情，對(duì)于那些非常積極的接受更多化療的患者以及以前的治療中沒(méi)有出現(xiàn)大量不良反應(yīng)的患者而言，ramucirumab+紫杉醇聯(lián)合方案當(dāng)然是一種更好的推薦，因?yàn)檫@是一種非常有效的治療。

    Lordick教授提出了ramucirumab綜合治療方案，他希望該方案能很快應(yīng)用到歐洲的臨床實(shí)踐當(dāng)中。他在描述時(shí)解釋到，我們很可能會(huì)評(píng)估患者的ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、耐受性和一線化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。當(dāng)然，患者的喜好總是會(huì)發(fā)揮重要的作用。我假設(shè)，對(duì)于體力狀態(tài)好的患者和需要達(dá)到緩解的患者，我們想要應(yīng)用ramucirumab+紫杉醇聯(lián)合方案治療。對(duì)體力狀態(tài)稍差的患者，我們將選擇ramucirumab單藥治療，但是伊立替康或紫杉烷也是有效的單藥治療方案。對(duì)于第三組的患者，我們選擇不進(jìn)行進(jìn)一步有效的抗腫瘤治療。